Identificado uno de los motivos por los que las mujeres sufren m¨¢s enfermedades autoinmunes

Las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis m¨²ltiple o el lupus, se producen cuando el sistema inmune ataca a los tejidos que deber¨ªa defender. De momento, no tienen cura, pero hay tratamientos, a trav¨¦s de la dieta o con medicamentos antiinflamatorios, que ayudan a controlar los s¨ªntomas. Una de las particularidades de estas dolencias, las m¨¢s frecuentes despu¨¦s del c¨¢ncer y las card¨ªacas, es que, en cuatro de cada cinco casos, quienes las sufren son mujeres, y hay enfermedades en las que el desequilibrio es a¨²n mayor. En el lupus, una enfermedad que puede provocar desde dolores en las articulaciones hasta un fallo letal de los ri?ones, por cada hombre que lo sufre hay nueve mujeres. En el s¨ªndrome de Sjogren, que se identifica porque produce sequedad en la boca y en los ojos, el ratio es de 19 a 1. Hoy, investigadores de la Universidad Stanford, publican un art¨ªculo en la revista Cell en el que apuntan al cromosoma sexual X como origen de la propensi¨®n a este tipo de trastornos.

Tener dos pares del X en todas las c¨¦lulas, como suelen tener las mujeres, en lugar de la combinaci¨®n XY masculina, suele servir de protecci¨®n. En las mujeres, cuando aparece un fallo en uno de los cromosomas X, este se silencia y su funci¨®n la reemplaza la regi¨®n intacta del otro cromosoma id¨¦ntico. En los hombres, no existe esa posibilidad, y se ha asociado esa falta de recambio a la menor esperanza de vida masculina. Aunque la mitad de la humanidad vive perfectamente sin cromosoma Y, es imposible sobrevivir sin el X, que contiene genes con funciones vitales. Sin embargo, para que las mujeres no se intoxiquen por un exceso de alguna de las prote¨ªnas que produce el cromosoma X, es necesario que uno de los pares quede silenciado.

Aunque se ha apuntado a caracter¨ªsticas hormonales para explicar las diferencias sexuales en la propensi¨®n a sufrir enfermedades autoinmunes, los resultados del equipo de cient¨ªficos liderado por Howard Chang, de Stanford, refuerzan la importancia del sistema de apagado del X. Esto explicar¨ªa, por ejemplo, lo que sucede con las personas con s¨ªndrome de Klinefelter (XXY), que aunque tienen aspecto de hombres y niveles hormonales masculinos, tienen un riesgo de sufrir enfermedades autoinmunes equivalente a las mujeres.

La desactivaci¨®n de uno de los dos X se produce gracias al gen Xist, que genera una especie de capa molecular que cubre uno de los cromosomas. Esta capa est¨¢ hecha de un tipo de ARN, que en lugar de actuar como mensajero de instrucciones gen¨¦ticas, como suele ser habitual, se coloca en partes de los cromosomas para modular la expresi¨®n de algunos genes. Alrededor de ese envoltorio se acumulan prote¨ªnas que pueden hacer reaccionar al sistema inmune. En un estudio anterior, Chang y su equipo hab¨ªan identificado decenas de estas prote¨ªnas, algunas relacionadas con enfermedades autoinmunes.

Para comprobar el papel de Xist y el complejo de prote¨ªnas que se forma en torno a esta capa de ARN, los investigadores emplearon ratones macho modificados gen¨¦ticamente. As¨ª, si se produc¨ªa autoinmunidad, se podr¨ªa atribuir a este factor gen¨¦tico y no a las hormonas femeninas, y utilizaron dos tipos de ratones modificados, uno que es propenso a desarrollar lupus y otro que es resistente a la enfermedad. Los machos, de ratones o humanos, tambi¨¦n tienen el Xist en su cromosoma X, pero el gen solo comienza a trabajar en presencia de un segundo cromosoma X. Para estudiar lo que pasaba en machos, si su Xist se comportaba como el de las hembras, insertaron en los ratones una versi¨®n modificada de este gen, de tal forma que se pudiese encender o apagar a voluntad, y que no desactivase por completo el ¨²nico cromosoma X de los machos, algo que es letal.

Los investigadores observaron que los machos con el gen activado desarrollaban lupus, pero solo cuando se les inyectaba una sustancia irritante que desencadena la reacci¨®n autoinmune. Sin embargo, la presencia de Xist por s¨ª sola, como muestra el hecho de que la inmensa mayor¨ªa de las mujeres no sufran enfermedades autoinmunes, no causaba la reacci¨®n inmunitaria; se necesita otro desencadenante. Tambi¨¦n vieron que en los ratones modificados gen¨¦ticamente para resistir al lupus, la activaci¨®n del Xist no produjo la enfermedad, algo que muestra que, adem¨¢s del gen, es necesario otro grupo de caracter¨ªsticas gen¨¦ticas.

Ricard Cervera, jefe de Inmunolog¨ªa del Hospital Clinic de Barcelona, cree que el trabajo que se publica hoy ¡°es importante y aporta un grano de arena m¨¢s en la comprensi¨®n de la g¨¦nesis de las enfermedades autoinmunes y refuerza la hip¨®tesis del papel de los cromosomas sexuales en la predisposici¨®n a padecerlas¡±. Para Cervera, el trabajo puede ser ¨²til en la b¨²squeda de marcadores que ayuden a identificar precozmente este tipo de dolencias. ¡°En estudios cl¨¢sicos en veteranos de EE UU, donde ten¨ªan muestras de soldados desde que entraban en el ej¨¦rcito hasta que se retiraban, ya se hab¨ªa visto que, en las personas que desarrollaban lupus, a?os antes de esas manifestaciones, se ve¨ªan anticuerpos antinucleares y espec¨ªficos del lupus¡±, afirma.

El equipo de Chang observ¨® c¨®mo el complejo de prote¨ªnas Xist provoca cambios en las c¨¦lulas inmunitarias que pasan de defender los tejidos del organismo a atacarlos y, en un an¨¢lisis de sangre de humanos, vieron que las personas con distintas enfermedades autoinmunes, ten¨ªan niveles elevados de anticuerpos que atacan a muchas de las prote¨ªnas que se encuentran en el complejo Xist. La capacidad de identificar autoanticuerpos espec¨ªficos de enfermedades ser¨ªa una manera de diagnosticar enfermedades autoinmunes antes de que se manifiesten sus s¨ªntomas.

Luisa Villar, jefa de Inmunolog¨ªa del Hospital Universitario Ram¨®n y Cajal de Madrid, considera que este estudio ¡°es muy interesante, pero descubre solo una parte, que tendr¨¢ que asociarse a otras cosas¡±. ¡°Es parecido a cuando se dice que el virus Epstein Barr causa la esclerosis m¨²ltiple, pero buena parte de la poblaci¨®n ha tenido esa infecci¨®n y no tiene la enfermedad¡±, a?ade Villar, que plantea que pueden ser los niveles de expresi¨®n de Xist los que determinen su peso en la respuesta autoinmune. El factor hormonal, que hasta ahora se ha utilizado para explicar la mayor propensi¨®n femenina a este tipo de dolencias, no tiene por qu¨¦ descartarse. ¡°La diferencia en esas patolog¨ªas entre hombres y mujeres se iguala cuando llega la menopausia¡±, ejemplifica Villar. Como reconocen los autores del art¨ªculo que hoy publica Cell, no se podr¨¢ culpar de unas enfermedades tan complejas a la expresi¨®n de un solo gen.

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