Conquistado el cromosoma Y, ¨²ltimo territorio inexplorado del ADN humano

El ADN de una persona es un libro de recetas para fabricar las prote¨ªnas imprescindibles para vivir, como la miosina de los m¨²sculos y la hemoglobina que transporta el ox¨ªgeno en la sangre. Un consorcio internacional de cient¨ªficos ha anunciado este mi¨¦rcoles que por fin ha logrado leer la ¨²ltima p¨¢gina borrosa de ese libro de recetas: el hasta ahora ilegible cromosoma Y, involucrado en la determinaci¨®n del sexo masculino, en la producci¨®n de espermatozoides y, cuando hay fallos, en graves enfermedades, como el c¨¢ncer. El avance, que ha requerido m¨¢s de 30 a?os de trabajo, se publica este mi¨¦rcoles en la revista Nature, vitrina de la mejor ciencia mundial.

El desaf¨ªo era monumental. La tecnolog¨ªa actual no permite leer del tir¨®n todo el ADN de una persona ¡ªsu genoma¡ª, as¨ª que los investigadores tienen que descifrar millones de peque?os fragmentos desordenados y luego ensamblarlos. Es como reconstruir un texto de m¨¢s de 3.000 millones de letras a partir de frases y p¨¢rrafos descolocados. El cromosoma Y apenas tiene 62 millones de letras (el 2% del total), pero la dificultad era endiablada porque su estructura es muy confusa, plagada de tramos repetidos. Si el genoma fuera la canci¨®n Macarena, ser¨ªa sencillo reorganizar su estribillo a partir de sus fragmentos descolocados: ¡°alegr¨ªa, Macarena¡±, ¡°dale a tu cuerpo¡±, ¡°alegr¨ªa y cosa buena¡±, ¡°que tu cuerpo es pa darle¡±. Sin embargo, ser¨ªa m¨¢s engorroso averiguar que ese estribillo aparece 15 veces en la canci¨®n o intuir la triple repetici¨®n en ¡°Macarena, Macarena, Macarena, que te gustan los veranos de Marbella¡±.

El ADN de una persona aparece en cada una de sus c¨¦lulas, agrupado en 46 paquetes, los cromosomas, que son estructuras en forma de madeja de hilo. Dos de los cromosomas, X e Y, determinan el sexo. La mayor¨ªa de las mujeres tienen dos cromosomas X. En los hombres, lo habitual es tener un X y un Y. El cromosoma Y contiene la informaci¨®n gen¨¦tica que hace que se desarrollen los genitales masculinos en el embri¨®n, pero tambi¨¦n tiene otros papeles esenciales. Los hombres que carecen de cromosoma Y en algunas de sus c¨¦lulas ¡ªpor causas como la adicci¨®n al tabaco y el envejecimiento¡ª tienen mayor riesgo de sufrir c¨¢ncer, alzh¨¦imer y enfermedades del coraz¨®n.

El consorcio, bautizado T2T y liderado por los Institutos Nacionales de la Salud de EE UU, ya public¨® el a?o pasado el primer genoma humano absolutamente completo, letra a letra, pero todav¨ªa faltaba por leer entero el enigm¨¢tico cromosoma sexual masculino. Era ¡°el ¨²ltimo territorio inexplorado del ADN humano¡±, seg¨²n el bi¨®logo Tom¨¤s Marqu¨¨s Bonet, del Instituto de Biolog¨ªa Evolutiva, en Barcelona.

Asombrosa variabilidad

Otro equipo internacional de cient¨ªficos, el Consorcio de la Variaci¨®n Estructural del Genoma Humano, publica este mi¨¦rcoles las secuencias casi completas de otros 43 cromosomas Y de personas de diferentes partes del mundo, mostrando una asombrosa variabilidad. Hay hombres con 45 millones de letras en su cromosoma Y, mientras otros rozan los 85 millones. ¡°Esto es especialmente importante para la investigaci¨®n biom¨¦dica, ya que las variantes estructurales del Y est¨¢n en la ra¨ªz de muchas caracter¨ªsticas y enfermedades¡±, se?ala Marqu¨¨s Bonet, que no ha participado en estas investigaciones.

El bi¨®logo Bernardo Rodr¨ªguez subraya que la mitad del cromosoma Y se resist¨ªa desde hace d¨¦cadas. ¡°Faltaba la mitad que es altamente repetitiva. Si fuera el puzle de un paisaje, quedaban por colocar las piezas del cielo azul¡±, apunta Rodr¨ªguez, del Laboratorio Europeo de Biolog¨ªa Molecular, en Heidelberg (Alemania). El consorcio T2T calcula que el genoma humano tiene unos 20.000 genes ¡ªsegmentos cortos de ADN¡ª con recetas para fabricar prote¨ªnas, pero solo 106 de ellos est¨¢n en el cromosoma Y. Uno es el gen SRY, llamado ¡°gen determinante masculino¡± porque hace que se formen los test¨ªculos en el embri¨®n.

Rodr¨ªguez destaca que se ignoraba la existencia de 41 de estos genes del cromosoma Y. ¡°Ahora hay que ver qu¨¦ papel tienen. Adem¨¢s, se est¨¢ observando que estas regiones que faltaban son las m¨¢s variables del genoma, porque, al ser muy repetitivas, cambian mucho de un individuo a otro¡±, apunta el investigador, miembro del Consorcio de la Variaci¨®n Estructural del Genoma Humano. ¡°Acceder al cromosoma Y puede llevar a descubrir nuevas variantes asociadas a enfermedades, incluido el c¨¢ncer¡±, opina. La genetista Karen Miga, codirectora del consorcio T2T e investigadora de la Universidad de California en Santa Cruz, ha afirmado en un comunicado que su objetivo es que los datos est¨¦n disponibles para la comunidad cient¨ªfica internacional.

La mitad de los hombres sufrir¨¢ un tumor maligno antes de los 85 a?os, frente a apenas un tercio de las mujeres, seg¨²n la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica. La mayor susceptibilidad masculina a los tumores se explica por el mayor consumo de tabaco y alcohol, pero tambi¨¦n por entresijos biol¨®gicos, como la p¨¦rdida de material gen¨¦tico del cromosoma Y a lo largo de la vida, seg¨²n mostr¨® en 2020 el equipo del bioinform¨¢tico Juan Ram¨®n Gonz¨¢lez. ¡°Este estudio abre nuevas perspectivas para comprender c¨®mo la p¨¦rdida del cromosoma Y se asocia con una mayor incidencia de ciertas enfermedades y mortalidad en los hombres¡±, sostiene Gonz¨¢lez, del Instituto de Salud Global de Barcelona.

La diversidad del ser humano

Los avances tecnol¨®gicos han hecho posible la conquista del cromosoma Y. Las m¨¢quinas de la empresa brit¨¢nica Oxford Nanopore permiten ahora leer millones de letras seguidas, con fallos que son corregidos con la herramienta estadounidense PacBio, que logra una lectura precisa de tramos de m¨¢s de 20.000 letras. Gonz¨¢lez aplaude que por fin haya una secuencia de referencia del cromosoma Y. ¡°La ventaja principal de este estudio radica en su aplicabilidad, ya que posibilita el an¨¢lisis eficiente de millones de genomas pertenecientes a diversas poblaciones¡±, celebra.

El bioinform¨¢tico subraya que este trabajo tambi¨¦n podr¨ªa ser crucial en la medicina forense y en la investigaci¨®n de la evoluci¨®n humana, puesto que un hombre hereda el cromosoma Y de su padre, que a su vez lo hered¨® de su padre, formando una l¨ªnea directa. Por eso, el cromosoma sexual masculino de un hombre ser¨¢ pr¨¢cticamente id¨¦ntico al de sus hermanos y al de otros parientes por v¨ªa paterna. Y esa informaci¨®n es muy ¨²til tanto para identificar a un asesino en serie por su ADN como para seguir el rastro de las migraciones a lo largo de los siglos.

El actual genoma de referencia, denominado GRCh38, es un mosaico de informaci¨®n gen¨¦tica, procedente al 70% de un hombre que se present¨® en 1997 como voluntario al Proyecto Genoma Humano en Estados Unidos porque ley¨® un anuncio en el peri¨®dico The Buffalo News. El primer borrador se present¨® en 2001 a bombo y platillo, pese a estar muy incompleto, y desde entonces la comunidad cient¨ªfica ha utilizado ese referente para buscar variantes gen¨¦ticas asociadas a enfermedades.

El consorcio T2T ha terminado ahora su alternativa: la secuencia realmente completa de un genoma humano, bautizada CHM13, a la que ahora se incorpora el cromosoma Y. Pero los ancestros de este genoma son mayoritariamente europeos, as¨ª que otro consorcio internacional ultima un pangenoma que incluir¨¢ 350 genomas completos de todo el mundo, para reflejar la diversidad gen¨¦tica del ser humano.

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