Carmen, la ni?a que tiene la llave para el tratamiento de enfermedades de origen gen¨¦tico

Carmen ten¨ªa solo tres meses cuando, el d¨ªa de Reyes de 2021, ingres¨® en el hospital con convulsiones, cabeceos, respiraci¨®n agitada y parpadeos. El pron¨®stico fue atroz: ¡°Le quedan seis meses de vida¡±. Javier Silva, su padre, recuerda el vac¨ªo de la habitaci¨®n, el v¨¦rtigo, el dolor que le imped¨ªa pensar y moverse. Pero Carmen se ha aferrado a la vida y ha superado los tres a?os. Su af¨¢n ha llevado a sus padres a no dejar de luchar, a renegar del augurio y buscar en todo el mundo una m¨ªnima esperanza. Y la han encontrado en ?ngel Carracedo, director de la Fundaci¨®n P¨²blica Galega de Medicina Xen¨®mica, y en el Centro de Investigaci¨®n en Medicina Molecular y Enfermedades Cr¨®nicas (CIMUS). Han averiguado que el origen del mal que mantiene a Carmen con un 94% de discapacidad es una extra?a mutaci¨®n y han abierto dos posibilidades de tratamiento: la edici¨®n gen¨¦tica y el ARN mensajero. De estas alternativas dependen Carmen y millones de personas cuyas vidas se han truncado por un error en la informaci¨®n sobre la que se construye la vida.

La peque?a vive en Benalm¨¢dena (M¨¢laga) con sus padres, Javier, de 51 a?os, y Laura Bergillos, de 38. Desde el primer diagn¨®stico, encefalopat¨ªa epil¨¦ptica y del desarrollo con convulsiones focales migratorias malignas, conocida como ¡°epilepsia maligna del lactante¡±, se han volcado en ella. ¡°Montamos el hospital en casa y aprend¨ª a ser la enfermera de mi hija¡±, recuerda Laura, reci¨¦n llegada de una sesi¨®n de terapia de estimulaci¨®n que ella replica a diario. Los abuelos maternos de la peque?a forman parte del equipo de atenci¨®n permanente.

Carmen no puede controlar sus m¨²sculos y consigue a duras penas mantener la cabeza erguida unos segundos. Sus brazos y piernas son los de sus padres y abuelos y un bipedestador, un dispositivo parecido a una trona que le permite permanecer en vertical. Come a trav¨¦s de un bot¨®n g¨¢strico por disfagia (dificultad o imposibilidad absoluta de tragar) y tampoco puede hablar. Pero esboza sonrisas que inundan la casa, un hogar lleno de luz y color que rezuma lo que, seg¨²n Javier, es el principal tratamiento: ¡°cari?o¡±.

Con esa medicina, dos antiepil¨¦pticos diarios y una novedosa dieta cetog¨¦nica (alta en grasa, baja en carbohidratos y moderada en prote¨ªnas) complementaria y temporal por sus efectos secundarios a largo plazo, las crisis de Carmen se han reducido a una al d¨ªa (¡°lleg¨® a sufrir 50 cada 24 horas¡±, recuerda Laura) y muestra t¨ªmidos avances funcionales. Pero la soluci¨®n es m¨¢s compleja, atacar la causa original, el error en la codificaci¨®n gen¨¦tica del GABRB3, que impidi¨®, desde la fase embrionaria, el desarrollo normal.

Carracedo, es uno de los genetistas m¨¢s influyentes del mundo, catedr¨¢tico de la Universidad de Santiago de Compostela (le apasiona la docencia) y codirector del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer). Cuando conoci¨® la historia de Carmen no dud¨® en volcarse en el caso. ¡°Es una familia espectacular en todos los sentidos: luchadores y valientes que le dedican la vida a la ni?a¡±, resalta.

¡°La mutaci¨®n en el gen GABRB3 de Carmen hace que no sea funcional y genera una serie de problemas: no solamente la epilepsia, sino tambi¨¦n de hipoton¨ªa [debilidad muscular], neurosis y neurodesarrollo¡±, explica Carracedo. Solo unos 20.000 genes codifican prote¨ªnas, un 1% del total del genoma humano. Muchos son genes de sinapsis, de conexiones de neuronas, y este es uno de ellos.

¡°La mutaci¨®n de Carmen es singular, pero hay otras personas con mutaciones en este gen. Es una enfermedad rara, ultra rara, si se analiza solo la frecuencia en la poblaci¨®n, pero todas juntas suponen el 8% del total de las enfermedades. No es balad¨ª. Hay much¨ªsima gente que tiene problemas absolutamente similares con otros genes¡±, a?ade Carracedo.

Esta es una de las claves de esta carrera contra reloj emprendida por todos los que rodean a la peque?a. En Espa?a, seg¨²n la Federaci¨®n Espa?ola de Enfermedades Raras (FEDER), tres millones de personas las padecen (400 millones en el mundo) y el diagn¨®stico se retrasa entre cuatro y 10 a?os. Juan Carri¨®n, presidente de FEDER, calcula que ¡°m¨¢s del 70% tiene origen gen¨¦tico y dos de cada tres aparecen en la infancia¡±. De ah¨ª que la puerta que se ha abierto para Carmen en cuanto al protocolo de diagn¨®stico y posible tratamiento lo sea tambi¨¦n para miles de personas.

Pero la estrategia es compleja. De forma muy b¨¢sica, una terapia gen¨¦tica consiste en identificar el gen y la mutaci¨®n causante del problema, eliminar esa parte defectuosa de la cadena y sustituirla por una pieza correcta para que vuelva a funcionar gracias a la t¨¦cnica conocida como CRISPR, desarrollada por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna a partir de las investigaciones del microbi¨®logo espa?ol Francis Mojica y distinguida con el Nobel en 2020. En el caso de Carmen, es mucho m¨¢s complicado.

El equipo de la investigadora de la Universidad de Santiago de Compostela (USC) Catarina Allegue en el Centro de Investigaci¨®n en Medicina Molecular y Enfermedades Cr¨®nicas analiz¨® el exoma (parte del genoma formado por los exones, las partes codificantes de los genes) completo para llegar al GABRB3, cuya mutaci¨®n ya estaba descrita como patog¨¦nica.

Ante la imposibilidad de llegar al punto preciso del cerebro de Carmen, se recurre a c¨¦lulas madre tisulares o pluripotentes de la sangre, aquellas con capacidad de formar todas las c¨¦lulas del cuerpo. Estas muestran un mapa de las neuronas de la peque?a y, comparadas con modelos de control, se?alan la mutaci¨®n espec¨ªfica.

Las mismas c¨¦lulas permiten reconstruir un organoide, un tejido similar al del cerebro de Carmen. ¡°Esto nos da una informaci¨®n mucho m¨¢s global porque no tenemos las neuronas por separado, sino que tenemos todos los grupos que interact¨²an entre ellos¡±, explica Allegue.

Este complejo modelo ha sido fundamental porque ha aportado una clave para una de las estrategias del tratamiento. ¡°Nos encontramos que, en el caso de Carmen, el gen GABRB3 se expresa muy poquito, tanto en el organoide como en el ¨®rgano de control [el modelo de c¨®mo deber¨ªa ser], desde los primeros estadios del desarrollo. Despu¨¦s de 15, 30 o 45 d¨ªas, se expresa muy poco o pr¨¢cticamente nada. Deducimos que es un gen que act¨²a pronto en el desarrollo embrionario, pero luego ya no se necesita¡±.

De esta forma, la hip¨®tesis de investigaci¨®n es que el da?o en Carmen se produjo en una etapa inicial y que, dada la casi nula expresi¨®n del gen tras esas fases primarias de desarrollo, modificar el GABRB3 podr¨ªa ser in¨²til. ¡°Aunque nosotros mandemos un CRISPR para tratar de reparar esa mutaci¨®n, si ese gen ya no se est¨¢ expresando, si ya no est¨¢ dando lugar a prote¨ªnas porque ya no le hace falta, no vamos a revertir nada¡±, resume la investigadora.

El hallazgo obliga a repensar la estrategia. La diana no es solo el gen original sino aquellos sobre los que deber¨ªa haber influido en las primeras fases embrionarias. ¡°Los genes interaccionan entre ellos en rutas y en ellas podemos identificar otro gen sobre el que s¨ª que podemos actuar y que pueda ser una potencial diana terap¨¦utica¡±, detalla Allegue. Para averiguar los resortes que hay que modificar, y a partir del organoide cerebral, han comenzado ya un estudio del proteoma de Carmen, el conjunto completo de prote¨ªnas que generan los genes codificantes para sobreexpresar aquellos afectados por la disfunci¨®n original del GABRB3.

Otra de las complejidades de esta inexplorada aventura cient¨ªfica y vital es c¨®mo llevar las modificaciones gen¨¦ticas al sitio exacto del cerebro. En este sentido, est¨¢n ensayando en el organoide con nanopart¨ªculas lip¨ªdicas desarrolladas por una empresa surgida de la USC y con adenoasociados generados por un grupo de Navarra. Este ¨²ltimo veh¨ªculo es un virus espec¨ªfico para el tejido diana (cerebral en el caso de Carmen) que act¨²a de mensajero para llevar la pieza reparada y las herramientas para sustituir la da?ada. De cada uno de los sistemas tienen ya sendos candidatos con resultados prometedores.

De forma paralela, el equipo gallego investiga la posibilidad de un tratamiento a partir de ARN mensajero, el que permiti¨® el desarrollo de la vacuna contra la covid. El ARN, a partir de la informaci¨®n gen¨¦tica del ADN, genera las prote¨ªnas que desempe?an funciones cr¨ªticas en el cuerpo. El objetivo es dise?ar un ¨¢cido ribonucleico con las instrucciones precisas para que las c¨¦lulas de Carmen fabriquen las prote¨ªnas que precisa.

En esta compleja cruzada, el tiempo corre en contra y los recursos son escasos. Las terapias gen¨¦ticas y las de ARN son hoy las ¨²nicas salidas para Carmen y para otras enfermedades similares. Su tratamiento puede establecer, por primera vez en el mundo, una gu¨ªa con la que afrontar patolog¨ªas de origen similar. No hay alternativa ni tiempo que perder. Se necesitan medios, financiaci¨®n y casos que sirvan de espejo para la patolog¨ªa de Carmen y aporten datos para completar las investigaciones.

Laura ha jugado un papel fundamental en este sentido. Ella ha contactado con medio mundo en busca de casos similares y no para de investigar por su cuenta cualquier avance en este campo. Ha establecido una red social de padres con problemas similares y se ha involucrado con Cure Gaba, una ONG creada en Estados Unidos para promover la investigaci¨®n y el estudio de enfermedades y tratamientos eficaces de los trastornos gen¨¦ticos que afectan al Gaba, t¨¦rmino general del neurotransmisor afectado por las mutaciones.

De la actividad de esta entidad ha surgido la colaboraci¨®n con un grupo dan¨¦s que ya experimenta con ratones. Sus resultados son determinantes para acelerar las pruebas y que se apruebe la terapia de Carmen, que no estar¨¢ lista hasta dentro de, al menos, seis meses.

Pero el objetivo es firme. No hay descanso en todas las partes implicadas, pese a que nadie puede garantizar los resultados. Ser¨¢ la primera vez que se aplique en un caso como el de Carmen, pero los resultados que se obtengan servir¨¢n no solo para ella, sino para todos aquellos que arrastran las dolencias de un error en la codificaci¨®n gen¨¦tica. ¡°Me conformo con que me pueda abrazar¡±, asegura Javier.

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