Un experimento en moscas cuestiona una teor¨ªa de d¨¦cadas sobre el origen del c¨¢ncer

Hace m¨¢s de cuarenta a?os, se descubri¨® que el c¨¢ncer surge por la acumulaci¨®n de mutaciones gen¨¦ticas permanentes dentro de c¨¦lulas normales. Estos cambios hacen que las c¨¦lulas proliferen sin control o que sobrevivan de forma ego¨ªsta cuando su presencia es nociva para el organismo al que deber¨ªan servir. Durante d¨¦cadas, esa idea ha hecho que una parte importante de la lucha contra el c¨¢ncer consista en buscar los genes alterados que causan tumores con m¨¢s frecuencia; para diagnosticar con precisi¨®n el tipo de c¨¢ncer de cada paciente o dise?ar f¨¢rmacos que bloqueen la actividad de esos genes da?inos.

Desde hace tiempo, se sabe tambi¨¦n que, junto al papel de los genes, en el desarrollo de los seres vivos son relevantes una serie de etiquetas qu¨ªmicas o prote¨ªnas que se a?aden al ADN heredado. Estas modificaciones, que se llaman epigen¨¦ticas porque se a?aden como unas glosas sobre el genoma, hacen que un mismo libro de instrucciones se lea de formas distintas y produzca resultados diferentes. Entre las abejas, por ejemplo, la alimentaci¨®n de las larvas tiene efectos epigen¨¦ticos con consecuencias dram¨¢ticas. Dependiendo de su dieta, individuos con el mismo genoma pueden convertirse en una reina que vive tres a?os y se puede reproducir o una obrera est¨¦ril que muere a las pocas semanas.

Los cambios epigen¨¦ticos, que pueden reprogramar la actividad de genes normales, ya estaban relacionados con la aparici¨®n de algunos tipos de c¨¢ncer y hay f¨¢rmacos epigen¨¦ticos que se emplean para combatir tumores, principalmente de la sangre. Pero no se sab¨ªa si estos mecanismos pueden provocar la aparici¨®n del c¨¢ncer por s¨ª solos. Ahora, un equipo del Instituto de Gen¨¦tica Humana del CNRS y la Universidad de Montpellier publica un art¨ªculo en la revista Nature que cuestiona la idea de que los tumores solo surgen a causa de mutaciones permanentes.

Los cient¨ªficos, liderados por Giacomo Cavalli y Anne-Marie Martinez, utilizaron moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) para ver si una modificaci¨®n temporal de la expresi¨®n de sus genes que no produjese cambios permanentes en la secuencia de ADN pod¨ªa causar un tumor. Para comprobarlo, provocaron una breve aver¨ªa en el grupo de prote¨ªnas Polycomb, un sistema de regulaci¨®n epigen¨¦tica que compartimos con las moscas. Este sistema es fundamental en el correcto desarrollo embrionario o en decidir que una c¨¦lula se convierta en una de m¨²sculo o del ojo. En humanos, las mutaciones en genes del Polycomb se asocian con varios tipos de c¨¢ncer y, en el experimento, su manipulaci¨®n desencaden¨® un tumor en el ojo de las moscas. Cuando los cient¨ªficos repararon el sistema averiado, los efectos del cambio epigen¨¦tico perduraron en la divisi¨®n celular de la mosca y el c¨¢ncer continu¨® su progresi¨®n desbocada.

Aunque el estudio es de biolog¨ªa b¨¢sica y con un insecto como modelo, es un primer paso que puede cambiar en parte la forma de entender la aparici¨®n del c¨¢ncer. Seg¨²n la teor¨ªa actual, se inicia por una acumulaci¨®n de mutaciones de ADN que en gran parte son aleatorios, y ¡°surgir¨ªa esencialmente debido a la mala suerte¡±, explica Cavalli. En la ¨²ltima d¨¦cada, sin embargo, se ha observado que muchos componentes epigen¨¦ticos est¨¢n perturbados en muchos tipos de c¨¢ncer y que en algunos no se encuentran mutaciones conductoras o hay muy pocas. Adem¨¢s, apunta Cavalli, ¡°para los c¨¢nceres que muestran mutaciones conductoras, las met¨¢stasis tienden a tener pocas o ninguna mutaci¨®n adicional en comparaci¨®n con el tumor primario, mientras que tienen cambios epigen¨¦ticos consistentes [en muchas partes del genoma]¡±. El estudio que hoy publican en Nature prueba adem¨¢s que el c¨¢ncer puede aparecer por una simple perturbaci¨®n epigen¨¦tica, sin mutaciones de ADN.

Este mecanismo podr¨ªa ofrecer una explicaci¨®n al incremento de tumores en edades tempranas, un fen¨®meno preocupante que no tiene explicaci¨®n. Para Cavalli, ¡°es poco probable que este incremento dependa de un aumento de la mutagenicidad y, por lo tanto, quiz¨¢ la dieta y la exposici¨®n a contaminantes de baja mutagenicidad, como el bisfenol A o el ars¨¦nico, podr¨ªan estar relacionados con ese aumento¡±.

Manel Esteller, catedr¨¢tico de gen¨¦tica de la Universidad de Barcelona, valora el trabajo, pero advierte de sus limitaciones. ¡°Es un modelo de mosca y la mosca normalmente no tiene tumores¡±, se?ala. ¡°Hay gente que en mosca no habla de tumores, sino de una proliferaci¨®n de c¨¦lulas, algo as¨ª como un mioma¡±, ejemplifica. ¡°Y a la mosca le faltan muchos mecanismos epigen¨¦ticos que tienen los humanos, como la metilaci¨®n del ADN¡±, a?ade. ¡°Es un trabajo interesante, pero su aplicabilidad en el contexto de tumores humanos es incierto¡±, concluye.

Reeducar a las c¨¦lulas

Esteller, no obstante, destaca la relevancia de los cambios epigen¨¦ticos en la aparici¨®n del c¨¢ncer. ¡°Sabemos que hay tumores humanos que no tienen alteraciones gen¨¦ticas y aun as¨ª se desarrollan. Esto sucede sobre todo en tumores infantiles y en tumores cerebrales, que son casi puramente epigen¨¦ticos y en algunos de ellos no se han encontrado mutaciones¡±, contin¨²a. Ahora, ya hay tratamientos epigen¨¦ticos del c¨¢ncer en leucemia, linfoma o sarcoma, pero en los tumores s¨®lidos, como el de pulm¨®n, hay un mayor da?o gen¨¦tico y resulta m¨¢s complicado aplicar este tipo de soluciones.

Cavalli cree que el descubrimiento de estos mecanismos que desencadenan el tumor sin cambios en el ADN hace posible pensar en nuevos tratamientos para estas enfermedades que ser¨ªan como una especie de reeducaci¨®n. En estas etapas iniciales de la aparici¨®n del tumor no hay mutaciones y, aunque un cambio epigen¨¦tico les haya empujado al descontrol, las c¨¦lulas mantienen la informaci¨®n necesaria para diferenciarse normalmente. La desactivaci¨®n del sistema Polycomb produce cambios gen¨¦ticos nocivos para la diferenciaci¨®n c¨¦lulas que se pueden revertir.

¡°En el caso de los humanos, las terapias suelen tener como objetivo matar las c¨¦lulas tumorales, pero ?ser¨ªa posible, al menos para todos aquellos c¨¢nceres que tienen pocas o ninguna mutaci¨®n, ense?ar a las c¨¦lulas a diferenciarse correctamente y detener la proliferaci¨®n excesiva, en lugar de tratar de matarlas?¡±, se pregunta Cavalli. Esto evitar¨ªa las consecuencias negativas de las terapias actuales que, al eliminar muchas c¨¦lulas tumorales, ejercen una presi¨®n selectiva sobre aquellas capaces de resistir a los tratamientos que, al cabo de un tiempo, producen reca¨ªdas con una versi¨®n m¨¢s virulenta del tumor y m¨¢s dif¨ªcil de tratar.

A¨²n quedan pasos para comprobar si este cambio de paradigma en la comprensi¨®n del inicio del c¨¢ncer puede aplicarse en humanos. En primer lugar, el equipo del CNRS emplear¨¢ modelos de laboratorio que imitan ¨®rganos, como los organoides, o gastruloides, que replican las primeras etapas del desarrollo embrionario. Si logran comprobar que breves cambios de las se?ales epigen¨¦ticas pueden causar una perturbaci¨®n duradera en la diferenciaci¨®n celular como la que se asocia al c¨¢ncer, seguir¨¢n avanzando y desarrollar¨¢n este tipo de experimentos en ratones. Al final, llegar¨ªan los humanos.

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