La sincronizaci¨®n entre los relojes circadianos del organismo puede prevenir el envejecimiento

La vida humana se rige por un ritmo circadiano (alrededor de 24 horas) que se controla desde un diminuto reloj biol¨®gico situado en el cerebro. A partir de los est¨ªmulos de luz que entran por la retina, ese dispositivo molecular se sincroniza y da la hora al resto del organismo para que act¨²e en consecuencia. No es lo mismo la noche que el d¨ªa, ni para los ojos, ni para el h¨ªgado, la piel o el p¨¢ncreas. Los relojes perif¨¦ricos, situados en ¨®rganos y tejidos, reciben ese comp¨¢s del cron¨®metro central y se regulan para poner en marcha unas u otras funciones, seg¨²n la hora que sea. Como una especie de orquesta en sinton¨ªa, todos esos instrumentos moleculares que manejan los ritmos circadianos se comunican, interact¨²an y trabajan, a su vez, con la autonom¨ªa necesaria para hacer funcionar el organismo. As¨ª funciona el engranaje de la vida.

Si no existiesen esos relojes que marcan el ritmo de la existencia, el envejecimiento se acelerar¨ªa. Se vio en ratones: en estudios funcionales, al generar animales sin estos cron¨®metros moleculares, estos envejec¨ªan de forma prematura y se mor¨ªan mucho antes, como si un humano falleciese a los 40 a?os. En la pr¨¢ctica, los ratones ten¨ªan todos sus genes, la capacidad de expresarlos correctamente y hacer las funciones que les toca habitualmente, pero sin esos relojes circadianos, no sab¨ªan cu¨¢l era la mejor hora para hacer esas funciones y toda la infraestructura vital terminaba colapsando m¨¢s pronto que tarde.

Estos diminutos cron¨®metros son claves para la supervivencia, pero su modus operandi sigue siendo, en buena medida, un misterio: la comunidad cient¨ªfica sabe de su importancia en el proceso vital, pero todav¨ªa est¨¢ intentando desentra?ar c¨®mo se configuran exactamente esas redes de comunicaci¨®n entre unos y otros. Un par de investigaciones publicadas este jueves en las revistas Science y Cell Stem Cell, y lideradas por los espa?oles Salvador Aznar-Benitah, jefe del Programa de Envejecimiento y Metabolismo del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona (IRB), y Pura Mu?oz-C¨¢noves, investigadora de la Universidad Pompeu Fabra y recientemente incorporada a la multinacional Altos Lab, han dado un paso adelante en el conocimiento de estas interacciones entre relojes moleculares y, en experimentos con ratones arr¨ªtmicos, han probado que una descoordinaci¨®n entre el cron¨®metro central del cerebro y el que regula los tiempos en el m¨²sculo acelera el envejecimiento del tejido muscular. Restablecer esas redes de comunicaci¨®n, sin embargo, permite recuperar la funci¨®n de esta zona y preservar su actividad.

Es la primera vez que ensayan con ¨¦xito en modelos animales una hip¨®tesis que llevan m¨¢s de una d¨¦cada fraguando: la idea era que, para mantener los ritmos circadianos, probablemente hay un ritmo aut¨®ctono en cada tejido, independiente de la comunicaci¨®n con el resto del organismo, y luego hay otro proceso de interacci¨®n con los relojes de otros ¨®rganos para sincronizar funciones. ¡°Tiene mucha l¨®gica que si nuestro ritmo circadiano nos prepara para la comida, la lengua, el intestino, el p¨¢ncreas y el h¨ªgado est¨¦n todos sincronizados para saber que van a tener que empezar a metabolizar la comida. Imag¨ªnate el jaleo si el h¨ªgado se prepara a las dos de la ma?ana y el est¨®mago a la una de la tarde¡±, reflexiona Aznar-Benitah.

En el estudio publicado en Science, los investigadores dise?aron un modelo de animal arr¨ªtmico ¡ªcon deficiencias en el reloj central, en el perif¨¦rico del m¨²sculo o en ambos¡ª para poder diseccionar cu¨¢les eran funciones circadianas que hac¨ªa el tejido de forma independiente y cu¨¢les depend¨ªan de la comunicaci¨®n con otros relojes. ¡°La desregulaci¨®n de nuestro reloj es una de las caracter¨ªsticas claras que nos ocurre a todos mientras envejecemos. Lo que vimos durante el envejecimiento es que la maquinaria del reloj, la b¨¢sica, la que le dice al tejido que es esta hora o esta otra, esa no cambia; con lo cual, si quer¨ªamos encontrar posibles formas terap¨¦uticas de mantener el reloj en un estado joven en el organismo viejo, ten¨ªamos que entender qu¨¦ le pasa al reloj. Y lo que nos est¨¢ diciendo es que gran parte de lo que le pasa al reloj no es que la maquinaria no funcione bien, sino que la sincronizaci¨®n con otros tejidos, tanto perif¨¦ricos como con el central, son las que est¨¢n modificadas. Y hab¨ªa que entender en qu¨¦ parte de las funciones el tejido no necesita comunicaci¨®n y en qu¨¦ parte de las funciones s¨ª la necesita y con qui¨¦n¡±, expone el cient¨ªfico.

El experimento mostr¨® que en una parte de las funciones diarias, el tejido muscular no necesita sincronizarse con nadie. ¡°Si t¨² tienes un animal que no tiene el reloj nada m¨¢s que en las c¨¦lulas del m¨²sculo, ese m¨²sculo es capaz de mantener entre el 10% y el 15% de sus funciones de forma temporal¡±, explica Aznar-Benitah. Y eso tiene un sentido de estricta supervivencia, reflexiona el cient¨ªfico: ¡°Lo que es b¨¢sico, permanece. Y pensamos que hay una ventaja evolutiva en eso, porque si todas las funciones de todos los tejidos estuviesen ligadas a una comunicaci¨®n, si una persona tiene una infecci¨®n en el h¨ªgado, se generar¨ªa un efecto domin¨®: el h¨ªgado falla y fallar¨ªa todo lo dem¨¢s. El hecho de que esas funciones se hayan separado de la necesidad de comunicarse y sincronizarse con los otros hace que, aunque una persona tenga un problema card¨ªaco, la piel mantiene su capacidad de tener una barrera¡±, ejemplifica.

La investigaci¨®n revel¨®, adem¨¢s, que hay otro 30% o 35% de funciones del tejido muscular que dependen del reloj central. ¡°Entre el 15% de funciones independientes y el 35% que dependen de la interacci¨®n del cerebro, ya hemos mapeado la mitad de las funciones del tejido. Hay otro 50% de funciones que sabemos que son circadianas, pero no hemos identificado a¨²n con qui¨¦n se tiene que comunicar el m¨²sculo para que esta funci¨®n ocurra cuando tiene que ocurrir¡±, admite el investigador.

Restricci¨®n cal¨®rica para fortalecer comunicaciones

El estudio constata, en cualquier caso, que la coordinaci¨®n entre los relojes moleculares de los tejidos son ¡°cruciales¡± para mantener la salud general del organismo. De hecho, los experimentos para restablecer las comunicaciones entre estos cron¨®metros del cuerpo mejoraron el estado del tejido muscular. Un mecanismo estudiado fue someter a los ratones una restricci¨®n cal¨®rica temporal ¡ªsolo com¨ªan durante la fase activa de oscuridad (alimentaci¨®n nocturna)¡ª y descubrieron que esta pr¨¢ctica ¡°podr¨ªa reemplazar parcialmente al reloj central y mejorar la autonom¨ªa del reloj muscular¡±. La restauraci¨®n circadiana a trav¨¦s de la restricci¨®n cal¨®rica mitig¨® la p¨¦rdida muscular, el deterioro de funciones metab¨®licas y la disminuci¨®n de la fuerza muscular en los ratones viejos. ¡°El comer as¨ª fortalece la comunicaci¨®n¡± entre el reloj del cerebro y el del m¨²sculo en los ratones, apunta Aznar-Benitah, aunque matiza que estos hallazgos no son a¨²n extrapolables a los humanos ¡ªy tampoco el impacto de las pr¨¢cticas como la restricci¨®n cal¨®rica¡ª.

El investigador se?ala que tanto este estudio como el publicado en Cell Stem Cell, que se centra en estudiar la comunicaci¨®n entre el reloj cerebral y el de la piel, son un paso m¨¢s en el conocimiento de c¨®mo funcionan estos precisos aparatos moleculares. Pero a¨²n no tienen aplicaci¨®n pr¨¢ctica. De hecho, augura, habr¨¢ que analizar tejido por tejido para ver cu¨¢l es el papel aut¨®nomo de cada reloj y c¨®mo influye su coordinaci¨®n con otros cron¨®metros. ¡°No creo que la comunicaci¨®n entre cerebro y tejido perif¨¦rico siempre vaya a ralentizar el envejecimiento. Habr¨¢ tejidos que dependen funcionalmente mucho m¨¢s de esa comunicaci¨®n, mientras que otros depender¨¢n mucho m¨¢s de otros tejidos perif¨¦ricos. Pero eso lo tenemos ir probando uno por uno. Lo que s¨ª sabemos es que en tejidos y ¨®rganos que llevamos estudiando mucho tiempo, como h¨ªgado, m¨²sculo, piel, ah¨ª s¨ª que hay un beneficio claro de restablecer la comunicaci¨®n entre el tejido perif¨¦rico y el reloj central¡±, expone.

En la piel, por ejemplo, la hora es clave: el reloj interno de este tejido sabe que la mejor hora para favorecer la divisi¨®n celular de las c¨¦lulas madre y regenerar la piel es cuando esta no est¨¦ en contacto con la luz ultravioleta: estos rayos son mutag¨¦nicos y dividir el ADN en un momento en el que las c¨¦lulas est¨¢n expuestas a la luz ultravioleta, implicar¨ªa acumular muchas mutaciones y errores, con los potenciales peligros que eso conlleva. ¡°Adem¨¢s, como estas c¨¦lulas se est¨¢n dividiendo, las mutaciones [que adquieren por exposici¨®n a los rayos ultravioletas] se estar¨ªan expandiendo a las c¨¦lulas hijas, que heredar¨ªan esa mutaci¨®n. El ritmo circadiano lo que hace es separar estos proceso: le dice a las c¨¦lulas de la piel que no se dividan mientras haya un pico de luz ultravioleta¡±, cuenta Aznar-Benitah. Su estudio publicado en Cell Stem Cell, que analiz¨® esta separaci¨®n entre la divisi¨®n del ADN y la exposici¨®n a la luz ultravioleta, revel¨® que, si esas redes de comunicaci¨®n entre el reloj central y el cron¨®metro molecular que hay en la epidermis est¨¢n rotas, la divisi¨®n celular ocurre a la vez que la exposici¨®n ultravioleta. ¡°Solo cuando tienes una correcta comunicaci¨®n es cuando se separa¡±.

Una ¡°federaci¨®n¡± de relojes, no una ¡°dictadura¡±

Juan Antonio Madrid, catedr¨¢tico de Fisiolog¨ªa y director del Laboratorio de Cronobiolog¨ªa y Sue?o de la Universidad de Murcia, tilda la investigaci¨®n de ¡°bonita y elegante porque describe muchas interacciones y responde a muchas preguntas¡± a trav¨¦s de una ¡°labor de ingenier¨ªa gen¨¦tica muy interesante¡±, dice: ¡°Es verdad que es en ratones, pero es interesante porque nos revela c¨®mo el sistema circadiano del organismo no es un sistema jer¨¢rquico, como una dictadura, donde el reloj del cerebro manda. Son m¨¢s como una federaci¨®n de relojes donde todos aportan¡±. La intuici¨®n de Madrid tambi¨¦n hace tiempo que basculaba hacia esa idea de organizaci¨®n m¨¢s federativa y no tanto una especie de relojes ¡°esclavos¡± de un reloj central. ¡°El reloj del m¨²sculo tiene la capacidad de decidir qu¨¦ ordenes del reloj central acepta y cu¨¢les filtra o no tiene en cuenta¡±, expone.

La traslaci¨®n a la vida real tardar¨¢ en verse, pero todo este conocimiento tendr¨¢ aplicaciones, asegura Madrid: ¡°Los animales arr¨ªtmicos, a los que les quitamos el reloj, envejecen muy r¨¢pido y se mueren prematuramente. Y ellos han visto que si se reactiva solo el reloj cerebral, no recuperan la salud; si reactivan solo el reloj del m¨²sculo, tampoco est¨¢n en una situaci¨®n ¨®ptima; pero cuando restablecen el reloj muscular y hacen restricci¨®n cal¨®rica, aunque no funcione el reloj cerebral, los ratones recuperan la salud metab¨®lica. Con el envejecimiento, los relojes van atenuando su se?al. Pero si los h¨¢bitos de vida, por ejemplo en alimentaci¨®n, teniendo h¨¢bitos regulares de ingesta y ayuno de unas 12 horas durante la noche, favorecen el mantenimineto de la salud. Eso puede compensar la p¨¦rdida de los relojes. Y esas se?ales o sincronizadores son buenos en todos los tejidos¡±.

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