Identificada una v¨ªa para evitar que el c¨¢ncer se resista a una potente inmunoterapia

La inmunoterapia ha cambiado las reglas del juego en la lucha contra el c¨¢ncer. Hace poco m¨¢s de una d¨¦cada, ese innovador abordaje terap¨¦utico, que se basa en estimular al propio sistema inmune para aniquilar mejor el tumor, entr¨® en la oncolog¨ªa como un cicl¨®n y empez¨® a cambiar el pron¨®stico de enfermedades hasta entonces devastadoras. Estos f¨¢rmacos han logrado supervivencias ins¨®litas en escenarios impensables. Y lo siguen haciendo. Pero no son armas infalibles: hay tumores donde no logran penetrar y pacientes que se escapan del paraguas de estos novedosos tratamientos.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario son un tipo de inmunoterapia que evita que el tumor frene al sistema inmune, para evitar que lo fulmine. Ya han salvado miles de vidas, pero tienen una doble cara: solo funcionan en el 25% o el 30% de los pacientes. La comunidad cient¨ªfica se ha volcado en estudiar por qu¨¦ fallan esos revolucionarios tratamientos y ha encontrado que influyen factores como el entorno tumoral o el impacto en el organismo de tratamientos previos. Ahora, una nueva investigaci¨®n que publica Nature ha dado otro salto hacia adelante y ha identificado una f¨®rmula para desbaratar una de las resistencias del c¨¢ncer a estas inmunoterapias.

El estudio internacional, dirigido por el espa?ol Ignacio Melero, codirector de Inmunolog¨ªa e Inmunoterapia en el Cima y en la Cl¨ªnica Universidad de Navarra, puso el foco en GDF-15, una citoquina que se produce en muchos tipos de tumores para lograr escapar del sistema inmune. Esta sustancia funciona como una especie de repelente del ej¨¦rcito defensivo del organismo, evitando que penetre en el tejido canceroso. En un ensayo cl¨ªnico de fase I-IIA (destinado a comprobar la seguridad y la actividad cl¨ªnica de la terapia), los investigadores trataron a un pu?ado de pacientes con tumores que se resist¨ªan a un tipo de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control antiPD-1 y antiPDL-1) y les administraron un f¨¢rmaco que neutraliza el efecto de GDF-15. ¡°En pacientes previamente refractarios a inmunoterapia, el tratamiento logra rescatar a entre el 15% y el 25%, y vuelven a beneficiarse de inmunoterapia¡±, resume el inmun¨®logo. La investigaci¨®n mostr¨® que cuando se bloquea esa sustancia producida por el tumor, las c¨¦lulas del sistema inmune vuelven a ser capaces de reconocer y atacar el c¨¢ncer.

Cuenta Melero que la inspiraci¨®n les vino de la placenta. Del conocimiento que tienen de c¨®mo opera en ese contexto la citoquina GDF-15. ¡°Es un factor que se produce de forma abundante en la placenta y que probablemente funciona como un repelente, que evita que se introduzcan c¨¦lulas inmunes de la madre que podr¨ªan rechazar al feto. Y pensamos que si era un buen mecanismo para la placentaci¨®n alog¨¦nica, pod¨ªa ser muy buena diana en tumores que han secuestrado ese mecanismo para escapar del sistema inmune. La estrategia era neutralizarlo con un anticuerpo monoclonal¡±, relata el inmun¨®logo. Y funcion¨®: aunque el n¨²mero de pacientes que respondieron fue modesto, la combinaci¨®n de ese bloqueador de GDF-15 con la inmunoterapia logr¨® respuestas duraderas y profundas, con tumores que reduc¨ªan su tama?o o incluso desaparec¨ªan.

En un art¨ªculo cient¨ªfico publicado este mi¨¦rcoles en la revista Nature, los investigadores describen los primeros resultados de esta nueva v¨ªa para atajar las resistencias del c¨¢ncer a la inmunoterapia. Primero, en un ensayo en fase I para estudiar la seguridad y la dosis adecuada de la estrategia terap¨¦utica, y luego, en otro ensayo en fase II-A para perfilar los pacientes que m¨¢s podr¨ªan beneficiarse (personas con c¨¢ncer de pulm¨®n no microc¨ªtico, tumores uroteliales, colorrectales, melanoma y hepatocarcinoma) y ahondar en la actividad cl¨ªnica de este abordaje m¨¦dico. Todos los enfermos estudiados sufr¨ªan tumores en fases muy avanzadas y hab¨ªan reca¨ªdo o no hab¨ªan respondido al tratamiento con inhibidores de puntos de control. En total, cerca de 200 pacientes han sido o est¨¢n siendo tratados ¡ªel ensayo en fase II-A sigue en marcha¡ª en diferentes esquemas de dosis de tratamiento y enfermedades, aunque no todos est¨¢n descritos en el art¨ªculo de Nature (seg¨²n Melero, en esta investigaci¨®n se ha reportado el estudio de 123 casos).

Los investigadores destacan en el art¨ªculo que los f¨¢rmacos fueron bien tolerados y que esa combinaci¨®n de tratamientos logr¨® beneficios cl¨ªnicos en algunos pacientes, incluida la disminuci¨®n del tama?o del tumor. La tasa de respuesta en la cohorte con c¨¢ncer de pulm¨®n fue del 14,8% (cuatro pacientes de 27) y en la de tumores uroteliales, fue del 18,5% (cinco enfermos de 27). En el grupo de hepatocarcinoma, todav¨ªa en estudio, la respuesta provisional es del 20%. En melanoma y c¨¢ncer colorrectal, en cambio, los investigadores no han observado actividad antitumoral con este esquema de tratamiento. ¡°En biopsias de los pacientes vimos que en el tumor entraban c¨¦lulas del sistema inmune activadas y observamos que cuatro pacientes a los que administramos dosis escaladas ten¨ªan regresiones de los tumores¡±, abunda Melero. En algunos casos, adem¨¢s, la respuesta fue muy duradera para esos contextos tan avanzados de la enfermedad, manteniendo el tumor a raya incluso un a?o despu¨¦s del tratamiento.

A falta de ensayos cl¨ªnicos m¨¢s amplios que confirmen estos datos, Melero navega entre el optimismo y la prudencia: ¡°Ojal¨¢ esto sea tan transformador como parece. Necesitamos compararlo con series m¨¢s largas de pacientes y con los tratamientos disponibles. Pero los signos que tenemos ahora no tienen precedentes. Estamos en un territorio no cartografiado¡±.

Una diana terap¨¦utica clave

El inmun¨®logo asume que la citoquina GDF-15 es solo una de las muchas v¨ªas de resistencia que genera el c¨¢ncer, pero defiende que es una diana clave en los intentos del tumor de escapar del sistema inmune. ¡°GDF-15 no es la ¨²nica v¨ªa de resistencia, pero es la primera que funciona como un repelente de la entrada de c¨¦lulas inmunes al tumor. Sabemos que hay m¨¢s dianas, como TGF¦Â [otra prote¨ªna que tambi¨¦n pueden absorber las c¨¦lulas cancerosas para burlar al sistema inmune], pero no hemos sido capaces de inhibir esta v¨ªa en pacientes. Cuando lo hemos intentado, aparec¨ªan efectos secundarios graves¡±, explica el cient¨ªfico.

La citoquina GDF-15 est¨¢ en el punto de mira de la comunidad cient¨ªfica por diferentes motivos. Adem¨¢s de su papel en el c¨¢ncer como repelente del sistema inmune, tambi¨¦n se ha descubierto que es un mediador de la caquexia tumoral, un s¨ªndrome de deterioro progresivo que provoca la p¨¦rdida de m¨²sculo y grasa. Un art¨ªculo publicado en la revista New England Journal of Medicine ha constatado que otro f¨¢rmaco desarrollado tambi¨¦n para bloquear GDF-15, es eficaz en el tratamiento de la caquexia y los pacientes ganan peso. De hecho, en el estudio de Melero tambi¨¦n se report¨® que la subpoblaci¨®n de pacientes con niveles elevados de GDF-15 mostr¨® un aumento del peso corporal despu¨¦s del bloqueo de esta citoquina.

C¨¦sar Rodr¨ªguez, presidente de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica, considera que la investigaci¨®n publicada en Nature ¡°da respuesta a un problema que se ve en la pr¨¢ctica cl¨ªnica¡±. ¡°Lo que ocurre con la inmunoterapia es que en muchos tumores son estrategias muy activas, pero en algunos escenarios, vemos una p¨¦rdida de esa respuesta por mecanismos de resistencia del tumor. Y nos encontramos con pacientes que responden durante un tiempo y luego no. Lo que demuestra este estudio es que un n¨²mero modesto, pero no despreciable de pacientes, vuelve a responder al tratamiento y esas respuestas son duraderas, no son un espejismo¡±, valora el onc¨®logo, que no ha participado en esta investigaci¨®n.

Rodr¨ªguez avisa de que los datos hay que interpretarlos ¡°con cautela¡± y recuerda, como apuntaba Melero, que se requieren m¨¢s investigaciones y afinar la selecci¨®n de pacientes que m¨¢s se beneficiar¨¢n de esta estrategia terap¨¦utica, pero admite tambi¨¦n que los primeros resultados arrojan esperanza en pacientes que han agotado los tratamientos est¨¢ndar.

El onc¨®logo Ernest Nadal, miembro de la Junta Directiva del Grupo Espa?ol de investigaci¨®n en C¨¢ncer de Pulm¨®n, sostiene tambi¨¦n que los resultados del estudio de Melero son ¡°datos preliminares, pero interesantes¡±: ¡°La diana es una citoquina involucrada en un perfil m¨¢s inmunosupresor y revertir ese ambiente inmunosupresor es muy atractivo. Lo que se busca es conseguir cambiar el perfil del tumor y volverlo m¨¢s inmunog¨¦nico¡±. Nadal, que tambi¨¦n es director del Programa de Tumores Tor¨¢cicos del Instituto Catal¨¢n de Oncolog¨ªa (ICO) y no ha participado en este estudio, destaca que el porcentaje de pacientes que responden es peque?o, ¡°pero las respuestas son profundas¡±. Adem¨¢s, abunda, se trata de una combinaci¨®n ¡°atractiva porque la toxicidad es baja¡±, algo muy importante en un contexto de pacientes con la enfermedad avanzada y que ya han pasado por muchas l¨ªneas de tratamiento. ¡°Esta citoquina puede ser muy relevante y convertirse en una llave de cambio que transforme el tratamiento. El siguiente paso es llevarlo a etapas m¨¢s precoces¡±, conviene el onc¨®logo.