La ciencia manda refuerzos a la inmunoterapia para aniquilar el c¨¢ncer

La inmunoterapia ha revolucionado la lucha contra el c¨¢ncer, ganando batallas impensables y rescatando de un nefasto destino a personas casi desahuciadas. En algo m¨¢s de una d¨¦cada, estos f¨¢rmacos, que estimulan al propio sistema inmune para que aniquile las c¨¦lulas malignas, han cambiado el pron¨®stico de muchos tumores, pero su impacto todav¨ªa es desigual: no llegan a todas partes. Hay pacientes que muestran respuestas muy duraderas; otros a los que les funciona un tiempo, pero luego vuelven a recaer; y algunos cuyas c¨¦lulas tumorales logran escabullirse siempre del ataque de estos medicamentos. Los cient¨ªficos creen, sin embargo, que la inmunoterapia todav¨ªa no ha explotado todo su potencial y han empezado a probar diferentes combinaciones con otros tratamientos para elevar su efecto.

En esa carrera por sacar el m¨¢ximo partido a la ¨¦lite de las terapias oncol¨®gicas, dos investigaciones independientes publicadas este jueves en la revista Science han probado que combinar un tipo de inmunoterapia ¡ªlos inhibidores de puntos de control¡ª con un f¨¢rmaco dirigido (los inhibidores de JAK), mejora la respuesta en pacientes con c¨¢ncer de pulm¨®n y con linfoma de Hodgkin resistentes a otros tratamientos. Jerry Zak, investigador del Departamento de Inmunolog¨ªa y Microbiolog¨ªa del Instituto de Investigaci¨®n Scripps en California y autor del estudio en linfoma de Hodgkin, asegura que los ensayos son peque?os y est¨¢n todav¨ªa en etapas iniciales, pero los resultados son prometedores: ¡°La inmunoterapia no ha alcanzado en absoluto su m¨¢ximo potencial. En este caso, creemos que los inhibidores de JAK remodelan el sistema inmunol¨®gico para que responda mejor a los inhibidores de puntos de control. En otros casos, las terapias combinadas podr¨ªan superar v¨ªas de resistencia clave secuestradas por las c¨¦lulas tumorales para evadir el sistema inmune¡±, explica.

Los inhibidores de puntos de control son unos f¨¢rmacos que levantan los frenos moleculares que impiden al sistema inmune atacar a las c¨¦lulas malignas. Sin esas trabas que pone el tumor, los linfocitos ya pueden reconocer su presencia y aniquilarlo sin piedad. Pero, a veces, sucede que las propias c¨¦lulas inmunes que conforman el ej¨¦rcito del organismo est¨¢n exhaustas de tanto pelear contra un agente maligno. No pueden m¨¢s. Y en esos casos, da igual que la inmunoterapia levante los frenos porque los linfocitos est¨¢n tan agotados, que la respuesta inmune ser¨¢ deficiente.

Los investigadores de sendos art¨ªculos pensaron que, si lograban modular el sistema inmune, reactivando esas c¨¦lulas agotadas, podr¨ªa ayudar a que los inhibidores de puntos de control fuesen m¨¢s efectivos. Y se pusieron a buscar mol¨¦culas que pudiesen revertir esa extenuaci¨®n de los linfocitos. ¡°Inesperadamente¡±, cuenta Zak por correo electr¨®nico, en 2019 descubrieron que los inhibidores de JAK rescataron a algunas c¨¦lulas inmunes del agotamiento. ¡°Fue inesperado porque los inhibidores de JAK, que est¨¢n cl¨ªnicamente aprobados principalmente para trastornos inflamatorios autoinmunes como la artritis, se consideran inmunosupresores y, por lo tanto, se espera que obstaculicen en lugar de mejorar la inmunoterapia antitumoral. Pensamos que esta contradicci¨®n era conceptualmente interesante y potencialmente novedosa, por lo que dise?amos m¨¢s experimentos para obtener inhibidores de JAK en el contexto de la inmunoterapia contra el c¨¢ncer¡±, se?ala el cient¨ªfico.

Resulta que la prote¨ªna JAK est¨¢ muy relacionada con la producci¨®n de interfer¨®n y con toda la respuesta inflamatoria que se produce cuando hay una agresi¨®n en el organismo (sea una herida, un golpe o un tumor). Ante una lesi¨®n, el cuerpo elabora sustancias qu¨ªmicas, como las citoquinas, que producen una respuesta inmune para intentar sanar esa parte da?ada. Pero en el c¨¢ncer, en concreto, se produce una especie de paradoja: la exposici¨®n a citoquinas, como el interfer¨®n, puede ayudar al sistema inmune a combatir las c¨¦lulas malignas, pero una exposici¨®n prolongada tambi¨¦n puede generar el efecto contrario y provocar una inmunosupresi¨®n que permita la proliferaci¨®n del tumor.

El balance de esta respuesta dual de la inflamaci¨®n es muy complicado y, seg¨²n los autores del estudio en c¨¢ncer de pulm¨®n, ¡°dificulta aprovechar los beneficios de la activaci¨®n de citoquinas durante la inmunoterapia contra el c¨¢ncer, evitando al mismo tiempo consecuencias perjudiciales¡±. Sobre esta base, los cient¨ªficos postularon que, si se pudiesen modular correctamente las funciones, a veces opuestas, de esta activaci¨®n de citoquinas, se podr¨ªa mejorar la eficacia de la inmunoterapia y mitigar el desarrollo de resistencias.

Controlar mejor el tumor

Y ah¨ª entraron en juego los inhibidores de JAK, que son capaces de reactivar y hacer proliferar a los linfocitos que van a ayudar a la respuesta inmune. ¡°En varios modelos experimentales, la combinaci¨®n de la inhibici¨®n de JAK con la inhibici¨®n del punto de control condujo a un control tumoral m¨¢s eficaz y a una supervivencia m¨¢s prolongada. Mec¨¢nicamente, creemos que la sinergia se explica por el hecho de que la inhibici¨®n de JAK inhibe las c¨¦lulas mieloides supresoras, un mecanismo notorio de supresi¨®n inmune en el c¨¢ncer¡±, explica Zak.

En el ensayo sobre el linfoma de Hodgkin, los investigadores reclutaron a 19 pacientes que ten¨ªan un tumor de la sangre resistente a otros tratamientos, incluida la monoterapia con inhibidores de puntos de control. A todos ellos les administraron ruxolitinib, un inhibidor de JAK, en combinaci¨®n con nivolumab, una inmunoterapia ya aprobada para diferentes tumores en otros contextos cl¨ªnicos. Y encontraron que el 87% de los pacientes segu¨ªan vivos a los dos a?os, una supervivencia mucho mayor que la registrada entre aquellos que recib¨ªan solo la inmunoterapia ¡ªapenas el 24% sobreviv¨ªan a los dos a?os¡ª. ¡°En esta poblaci¨®n de pacientes, estas tasas de respuesta son notables y superaron nuestras expectativas¡±, valora Zak.

Blanca S¨¢nchez, hemat¨®loga del Hospital del Mar, se?ala que esta investigaci¨®n es ¡°muy importante¡±. ¡°Cuando fallan los inhibidores de puntos de control, la situaci¨®n es dram¨¢tica y el pron¨®stico es muy malo. Este hallazgo nos da esperanza. Es muy importante porque puede abrir v¨ªas de tratamiento en pacientes que tienen un pron¨®stico infausto¡±, valora la especialista, que no ha participado en la investigaci¨®n.

Las terapias combinadas podr¨ªan superar v¨ªas de resistencia clave secuestradas por las c¨¦lulas tumorales para evadir el sistema inmune¡±

Jerry Zak, investigador del Departamento de Inmunolog¨ªa y Microbiolog¨ªa del Instituto de Investigaci¨®n Scripps en California

El estudio en c¨¢ncer pulmonar, con un abordaje terap¨¦utico similar al del linfoma de Hodgkin, tambi¨¦n arroja resultados favorables. En un ensayo en fase II, los investigadores reclutaron a 21 pacientes con un tumor metast¨¢sico de pulm¨®n de c¨¦lulas no peque?as y les administraron itacitinib, que tambi¨¦n se dirige a la v¨ªa JAK, en combinaci¨®n con la inmunoterapia pembrolizumab, que es otro inhibidor de puntos de control. La mediana de supervivencia libre de progresi¨®n fue de casi dos a?os, frente a los 10 meses que se lleg¨® a observar en otros estudios en los que se le administr¨® solo inmunoterapia.

Andy Minn, profesor de Radiolog¨ªa Oncol¨®gica en la Universidad de Pensilvainia y autor del trabajo en c¨¢ncer de pulm¨®n, defiende que agregar inhibidores de JAK a las inmunoterapias puede mejorar las funciones inmunes que involucran m¨²ltiples c¨¦lulas inmunes diferentes y m¨²ltiples v¨ªas de se?alizaci¨®n de citoquinas diferentes¡±. El cient¨ªfico destaca la robusted que suponen las conclusiones en la misma l¨ªnea de los dos estudios complementarios: ¡°Creo que esto sugiere las muchas formas en que los inhibidores de JAK pueden mejorar el anti-PD1 [un tipo de inhibidores de puntos de control] y los muchos escenarios cl¨ªnicos en los que potencialmente podr¨ªan ser beneficiosos¡±.

¡°Es una estrategia muy interesante, no es una cosa m¨¢s. La inmunoterapia es uno de los pilares b¨¢sicos del c¨¢ncer, pero hay pacientes que desarrollan resistencias. La estrategia de incorporar f¨¢rmacos que restauran una inmunidad que puede estar exhausta es interesante¡±, valora Mariano Provencio, portavoz de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM). El onc¨®logo, especialista en c¨¢ncer de pulm¨®n, asegura que, aunque los estudios son ¡°preliminares, se complementan y dan consistencia¡± a esta estrategia terap¨¦utica. ¡°Lo m¨¢s importante es reconocer que la plasticidad de la respuesta inmune hace que, con estos f¨¢rmacos, se restauren los linfocitos que est¨¢n agotados y rendidos. As¨ª, con un f¨¢rmaco levantas el freno [que pone el tumor al sistema inmune] y con otro haces que las c¨¦lulas inmunes agotadas vuelven a estar activas¡±, se?ala Provencio.

Los expertos celebran, adem¨¢s, que los inhibidores de JAK son f¨¢rmacos comercializados y de sobra conocidos por los especialistas en otros contextos cl¨ªnicos. ¡°Esto facilita el desarrollo del f¨¢rmaco y favorece que todo sea m¨¢s r¨¢pido porque ya conocemos la toxicidad y qu¨¦ precauciones tenemos que tener¡±, apunta el portavoz de SEOM. S¨¢nchez coincide: ¡°Nos da much¨ªsima calma porque ya estamos acostumbrados al manejo de este f¨¢rmaco¡±.

Estrategia para m¨²ltiples tumores

Los expertos ven factible que esta estrategia combinada tenga ¨¦xito m¨¢s all¨¢ del c¨¢ncer de pulm¨®n o el linfoma de Hodgkin. Zak se?ala que en sus modelos precl¨ªnicos ¡°m¨²ltiples tipos de c¨¢ncer se controlaron de manera m¨¢s efectiva con la terapia combinada que con cada terapia sola¡±. Y a?ade que, el hecho de que sus colegas hayan usado en c¨¢ncer de pulm¨®n otro inhibidor de JAK distinto y una inmunoterapia diferente alienta su hip¨®tesis de que ¡°la inhibici¨®n de JAK se dirige a un amplio mecanismo de supresi¨®n inmune compartido por muchos tipos de tumores diferentes¡±. ¡°Si esta hip¨®tesis es cierta, los pacientes con diversos tipos de c¨¢ncer, incluidos c¨¢ncer de pulm¨®n, linfoma, c¨¢ncer colorrectal y c¨¢ncer renal, podr¨ªan beneficiarse de esta terapia. En lugar de atacar mutaciones espec¨ªficas exclusivas de un tumor, esta terapia remodela el sistema inmunol¨®gico para contrarrestar algunas de las interrupciones mediadas por citoquinas en una respuesta inmune antitumoral. Este es un fen¨®meno general y, en teor¨ªa, podr¨ªa ser aplicable a muchos tipos de tumores¡±.

La combinaci¨®n de f¨¢rmacos para explotar el potencial de la inmunoterapia no ha hecho m¨¢s que empezar. ¡°A pesar de la introducci¨®n de la inmunoterapia, seguimos teniendo la limitaci¨®n de que algunos pacientes no responden o progresan al tiempo. La combinaci¨®n de f¨¢rmacos es lo que se est¨¢ haciendo masivamente ahora con quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas¡±, apunta Edurne Arriola, onc¨®loga del Hospital del Mar.

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