Las trabas a la inmunoterapia en c¨¢ncer: cinco circunstancias que hacen tropezar a los tratamientos m¨¢s prometedores

Hay un arma oncol¨®gica que, en la ¨²ltima d¨¦cada, ha sacudido el tablero de juego contra el c¨¢ncer: se trata de la inmunoterapia, un abordaje terap¨¦utico que consiste en estimular el propio sistema inmune del paciente para que pueda combatir mejor a las c¨¦lulas malignas. Estos tratamientos han logrado victorias impensables, virando incluso el devastador pron¨®stico de algunos tumores, y aunque son cada vez m¨¢s prometedores, no son recetas infalibles. Por ejemplo, los inhibidores de puntos de control inmunitario, que son un tipo de inmunoterapia que levantan los frenos que pone el tumor al sistema inmune para evitar que lo fulmine, ya han salvado miles de vidas, pero apenas llegan al 25% o el 30% de los pacientes: no vale para todos los enfermos ni para todos los tumores. Esto significa que el c¨¢ncer sigue poniendo trabas que ni siquiera estos novedosos f¨¢rmacos pueden sortear.

La comunidad cient¨ªfica est¨¢ intentando averiguar por qu¨¦ estas terapias capaces de aniquilar agresivos tumores en algunos pacientes, apenas ara?an las c¨¦lulas malignas en otros casos. Y en esta l¨ªnea, un grupo de investigadores del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona (IRB) han descrito, en un art¨ªculo publicado este jueves en la revista Nature Genetics, las principales caracter¨ªsticas cl¨ªnicas y del tumor que hacen tropezar a estos inhibidores de puntos de control: el n¨²mero de mutaciones, un entorno tumoral particular o haber pasado por otros tratamientos previos influye en la respuesta a este tipo de inmunoterapia y en la supervivencia final de los pacientes.

Si bien ya hab¨ªa investigaciones previas que apuntaban a diversas se?ales moleculares (biomarcadores) que pod¨ªan ayudar a predecir la respuesta a la inmunoterapia, el nuevo estudio, en el que han participado tambi¨¦n investigadores del Vall d¡¯Hebron Institut d¡¯Oncologia (VHIO), pretend¨ªa identificar exactamente qu¨¦ aspectos del tumor eran determinantes en la respuesta a los inhibidores de punto de control. ¡°No est¨¢ claro en la actualidad cu¨¢ntos factores latentes de respuesta [a este tipo de inmunoterapia] y de supervivencia existen, qu¨¦ aspectos del tumor, su microambiente o el hu¨¦sped representan y si son universalmente relevantes en diferentes tipos de tumores¡±, planteaban los autores al inicio del art¨ªculo.

Para resolver estas cuestiones, los investigadores analizaron datos gen¨®micos y cl¨ªnicos de una cohorte con 479 pacientes con met¨¢stasis y descubrieron cinco caracter¨ªsticas clave que, luego, validaron a trav¨¦s de seis cohortes independientes con cerca de 1.500 enfermos. ¡°Quer¨ªamos hacer un an¨¢lisis de cero, mir¨¢ndolo todo y d¨¢ndole oportunidad a todo para ver qu¨¦ es importante y qu¨¦ no para predecir mejor la respuesta al tratamiento. Hay tantos estudios parciales y dispares que algunas cosas que se hab¨ªan identificado [como potenciales biomarcadores] vemos que acaban confluyendo en el mismo aspecto¡±, expone N¨²ria L¨®pez-Bigas, investigadora ICREA del IRB y autora del estudio.

La investigaci¨®n concluye que una de las caracter¨ªsticas que influye en la respuesta a este tipo de inmunoterapia es la carga mutacional del tumor: a m¨¢s mutaciones en los genes de las c¨¦lulas cancerosas, mejor respuesta a estos f¨¢rmacos. Y esto se explica porque un c¨¢ncer con muchas mutaciones tiende a generar m¨¢s neoant¨ªgenos, que son como una especie de marcas moleculares en las c¨¦lulas malignas que le sirven al sistema inmune para identificarlas y eliminarlas. Cuantos m¨¢s neoant¨ªgenos presente el tumor, m¨¢s sencillo ser¨¢ para el ej¨¦rcito defensivo del organismo detectar esas c¨¦lulas an¨®malas y destruirlas.

Los autores tambi¨¦n descubrieron que el hecho de haber recibido tratamientos previos est¨¢ asociado con una peor respuesta del paciente a este tipo de inmunoterapia. Los cient¨ªficos sopesan que esto quiz¨¢s es debido a un deterioro del estado basal del enfermo, que ya ha pasado por otros tratamientos que han mermado su sistema defensivo y se enfrenta a la inmunoterapia en peores condiciones. Otra hip¨®tesis que plantean es la propia agresividad del tumor: si el paciente ha pasado por otros tratamientos y no han funcionado, eso puede indicar que el tumor, por su complejidad y violencia natural, ha conseguido zafarse de esas primeras l¨ªneas de tratamiento y es m¨¢s complejo de tratar.

Otra caracter¨ªstica clave es la infiltraci¨®n efectiva de c¨¦lulas T en el tumor. Que este tipo de c¨¦lulas del sistema inmune logren penetrar con solvencia y en un n¨²mero considerable en el entorno del tumor es esencial para que los pacientes respondan a este tipo de inmunoterapia. ¡°Este es un campo muy activo en investigaci¨®n: si no hay c¨¦lulas T o las que hay no son efectivas o est¨¢n exhaustas, la inmunoterapia no funciona¡±, incide L¨®pez-Bigas.

Los investigadores han constatado, adem¨¢s, que la actividad en el microambiente tumoral, que es todo ese entorno que rodea y alimenta a las c¨¦lulas tumorales, juega tambi¨¦n un papel importante en la respuesta a la inmunoterapia. En concreto, la actividad de unas prote¨ªnas, el factor de crecimiento TGF-¦Â, est¨¢ relacionado con el comportamiento de algunas c¨¦lulas en ese microambiente: una alta actividad de TGF-¦Â puede suprimir la respuesta inmune, lo que lleva a una peor supervivencia de los pacientes tras la inmunoterapia.

La quinta caracter¨ªstica esencial en la respuesta a la inmunoterapia es el potencial proliferativo del tumor: cuanta m¨¢s capacidad de crecimiento, m¨¢s agresivo suele ser el tumor y peor la supervivencia tras el tratamiento. L¨®pez-Bigas matiza, adem¨¢s, que este no es un aspecto solo relevante para la respuesta a la inmunoterapia, sino tambi¨¦n para otros tratamientos.

Mejorar la medicina personalizada

Los autores aseguran que ning¨²n factor diferente a estos cinco reportados se asoci¨® con la respuesta a los inhibidores de puntos de control o con la supervivencia tras este tratamiento. ¡°Pr¨¢cticamente, todas las caracter¨ªsticas significativas se agrupan dentro de uno de ellos¡±, insisten en el art¨ªculo. Sin embargo, tampoco descartan que pueda haber m¨¢s aspectos claves que medien en la respuesta a esta inmunoterapia y que todav¨ªa no hayan sido identificados: ¡°Algunas caracter¨ªsticas relevantes pueden estar todav¨ªa por debajo del poder estad¨ªstico de la cohorte [estudiada] o aparecer significativamente asociadas con la respuesta o la supervivencia en un solo tipo de tumor¡±, admiten.

Los cinco factores, en cualquier caso, son independientes entre s¨ª, apunta L¨®pez-Bigas y la importancia de cada uno de ellos cambia seg¨²n el tipo de tumor. Por ejemplo, en pulm¨®n, es m¨¢s determinante la carga mutacional; en melanoma, en cambio, lo m¨¢s relevante es la infiltraci¨®n efectiva de c¨¦lulas T en el tumor.

Josep Tabernero, director del VHIO y firmante tambi¨¦n de esta investigaci¨®n, destaca que los cinco factores descritos ¡°son predictivos de la efectividad de todos los tipos de tumores que se han mirado¡± y defiende que esta investigaci¨®n supone un paso adelante ¡°para intentar entender por qu¨¦ a la inmunoterapia solo responden el 25% o 30% de los pacientes que se tratan¡±.

La investigadora del IRB, por su parte, asegura que sus hallazgos servir¨¢n como un marco para mejorar la medicina personalizada y afinar mejor qu¨¦ pacientes podr¨¢n beneficiarse m¨¢s de este tipo de tratamientos. En contextos de investigaci¨®n, de hecho, ya es posible medir las cinco caracter¨ªsticas claves y, aunque todav¨ªa no hay herramientas cl¨ªnicamente aprobadas para analizar de forma rutinaria todos estos aspectos fundamentales, s¨ª es factible pensar que se podr¨¢ llegar a ¡°desarrollar y validar cl¨ªnicamente un predictor que tenga en cuenta todos estos factores¡±, augura la cient¨ªfica del IRB.

Mart¨ªn L¨¢zaro, onc¨®logo del Complexo Hospitalario Universitario de Vigo, apunta tambi¨¦n que esta investigaci¨®n, en la que no ha participado, ¡°aporta conocimiento¡± para aprender a seleccionar mejor a los pacientes que responder¨¢n mejor. El m¨¦dico recuerda que ahora apenas disponen de biomarcadores ¡ªcomo la sobreexpresi¨®n dela prote¨ªna PD-L1 o las alteraciones en prote¨ªnas reparadoras del ADN¡ª para predecir la respuesta a la inmunoterapia y necesitan m¨¢s herramientas para afinar mejor los tratamientos: ¡°Lo ideal ser¨ªa que, en un futuro, se incorporasen estos factores para la estratificaci¨®n de pacientes y que pudi¨¦semos confirmar estos resultados en estudios prospectivos¡±.

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