El propio cuerpo como autodefensa

Antoni Ribas a¨²n recuerda la cara de asombro de sus compa?eros cuando, al acabar la residencia, hace 17 a?os, les dijo que se iba a Estados Unidos a especializarse en inmunolog¨ªa tumoral. Por entonces, estimular las defensas del cuerpo para luchar contra el c¨¢ncer era considerado por la comunidad m¨¦dica como un camino que no llevaba m¨¢s que a una v¨ªa muerta.

Esa misma cara de sorpresa es la que, probablemente, hayan puesto algunos de aquellos colegas al ver los esperanzadores resultados de una nueva generaci¨®n de f¨¢rmacos que ayudan a que sea el propio cuerpo el que combata las c¨¦lulas tumorales. Estos medicamentos, a¨²n en desarrollo, tienen como objetivo impedir que las c¨¦lulas cancerosas se escondan y escapen de las c¨¦lulas del sistema inmune, los linfocitos. Con todas las reservas que hay que tomar en la lucha contra esta enfermedad tan compleja (o enfermedades, hay unas 200 distintas y cada paciente responde de forma diferente a cada una) ya hay quien habla de una nueva etapa frente al c¨¢ncer. ¡°Los nuevos avances presentados constituyen en cierto modo una revoluci¨®n en la estrategia para el tratamiento contra la enfermedad y, en algunos casos, marcar¨¢ un antes y un despu¨¦s¡±, afirma C¨¦sar Rodr¨ªguez, secretario cient¨ªfico de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM), quien asisti¨® a la presentaci¨®n de los resultados de algunas de estas terapias en el Congreso de la Sociedad Americana de Oncolog¨ªa M¨¦dica (ASCO) celebrado en Chicago hace unos meses.

Se trata de tratamientos experimentales en su gran mayor¨ªa

Antoni Ribas, que desde el Jonsson Comprehensive Cancer Center de la Universidad de California Los ?ngeles (UCLA) se ha convertido en uno de los especialistas en inmunolog¨ªa tumoral m¨¢s respetados del mundo, es el responsable de uno de los estudios que m¨¢s atenci¨®n ha despertado. El m¨¦dico e investigador catal¨¢n ofreci¨® los primeros resultados (fase I) obtenidos de la administraci¨®n de lambrolizumab ¡ªun medicamento en desarrollo¡ª en 135 pacientes con melanoma avanzado. En un 40% de los enfermos se consigui¨® reducir el tama?o del tumor en m¨¢s de la mitad. Entre los que recibieron la dosis m¨¢s alta, mostraron una mejor¨ªa el 52% de los pacientes. En general, se mostr¨® eficaz en el 70% de los casos. Es ¡°la mayor tasa de respuesta duradera al melanoma de cualquier f¨¢rmaco probado hasta el momento para el melanoma, y sin efectos secundarios graves en la mayor¨ªa de los casos¡±, seg¨²n los autores del ensayo.

M¨¢s all¨¢ de los resultados obtenidos, lo realmente interesante del f¨¢rmaco es el cambio de concepto que supone su mecanismo de acci¨®n. El medicamento, desarrollado por Merck, no destruye las c¨¦lulas cancerosas. Ni interfiere en mecanismos moleculares del tumor para que no prolifere. En lugar de ello, consigue desactivar el escudo que usan las c¨¦lulas tumorales para camuflarse, despistar y esquivar al ataque de los linfocitos T, las c¨¦lulas del sistema inmune encargadas de combatirlas.

Los linfocitos reconocen a las c¨¦lulas tumorales a trav¨¦s de una mol¨¦cula, denominada muerte programada 1 (PD-1, con siglas inglesas), que tienen en su membrana. Cuando esta prote¨ªna entra en contacto con la superficie de las c¨¦lulas neopl¨¢sicas, las reconoce y el sistema inmune las ataca. La PD-1 actuar¨ªa como detector de c¨¦lulas malignas de los linfocitos. Sin embargo, entre los mecanismos de resistencia que han desarrollado los tumores contra las estrategias de defensa del cuerpo se encuentra una prote¨ªna que est¨¢ en la superficie de algunas c¨¦lulas tumorales y que bloquea los detectores de c¨¦lulas cancer¨ªgenas, los PD-1. Esta mol¨¦cula, denominada PD-L1, se une a las prote¨ªnas PD-1 y las inactiva. De esta forma, el linfocito identifica a la c¨¦lula tumoral como no peligrosa y no la ataca, por lo que el tumor sigue proliferando sin que se desate una respuesta del sistema inmune.

En la base de este mecanismo est¨¢n los frenos que ha desarrollado el cuerpo humano para impedir los procesos autoinmunes. Estos fen¨®menos se desencadenan cuando se produce un desajuste en el sistema inmunitario por el cual las defensas combaten las c¨¦lulas sanas que deber¨ªan proteger. La comunicaci¨®n que se establece entre el PD-1 y el PD-L1 forma parte de las estrategias destinadas a que el sistema inmune reconozca a las c¨¦lulas del propio cuerpo y no las considere peligrosas. Es decir, para que ataque agentes invasores o c¨¦lulas malignas que se replican de forma descontrolada, pero no a sus propias c¨¦lulas sanas. El problema surge cuando los tumores se disfrazan de c¨¦lulas sanas generando PD-L1 o sobreexpres¨¢ndolo, lo que les permite evadir su aniquilaci¨®n.

El medicamento que ha desarrollado Ribas bloquea el receptor PD-1 de los linfocitos, de forma que las c¨¦lulas tumorales ya no pueden disfrazarse de sanas. El estudio muestra c¨®mo gracias a este f¨¢rmaco, los linfocitos combaten no solo la neoplasia primaria sino tambi¨¦n las met¨¢stasis.

Los laboratorios han advertido la importancia de esta estrategia terap¨¦utica y est¨¢n dedicando sus esfuerzos (y sus recursos) a explorar estas v¨ªas tan prometedoras que ya han dado sus primeros resultados. Es el caso del ipilimumab (Yervoy en su nombre comercial, de Bristol-Myers Squibb), que lleg¨® al mercado espa?ol en diciembre del a?o pasado para tratar el melanoma metast¨¢sico en el que hubieran fallado terapias previas.

Este medicamento bloquea otra prote¨ªna de la membrana de los linfocitos T (la CTLA4) que tambi¨¦n inhibe la activaci¨®n de las defensas. Como el lambrolizumab, el f¨¢rmaco se une al receptor de la c¨¦lula del sistema inmune y permite que ataquen a las c¨¦lulas neopl¨¢sicas.

El lambrolizumab fue eficaz en el 70% de los pacientes de un ensayo

Quiz¨¢s el futuro de la inmunoterapia contra el c¨¢ncer consista en bloquear no uno, sino varios de los interruptores que apagan la actividad de los linfocitos. A esta direcci¨®n apunta otro de los trabajos que se presentaron en ASCO. Investigadores del Ludwig Center for Cancer Immunotherapy del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York han combinado dos medicamentos que act¨²an sobre inhibidores del control inmunitario. Uno de ellos es el ipilimumab. El otro es un f¨¢rmaco en desarrollo denominado nivolumab (otro inhibidor de PD-1). A pesar de que el ensayo se circunscribi¨® a un grupo peque?o de pacientes (86) con melanoma metast¨¢sico, en determinadas dosis se produjo una reducci¨®n del tumor del 80% en la mitad de los enfermos a las 12 semanas.

Estos son algunos de los trabajos m¨¢s s¨®lidos. Pero hay bastantes m¨¢s medicamentos que est¨¢n explorando los caminos que eliminan las barreras que frenan la acci¨®n de los linfocitos contra el c¨¢ncer. Algunos son variaciones sobre el mismo tema, como la inhibici¨®n de los ligandos de la c¨¦lula tumoral, la mol¨¦cula PD-L1. En este caso, no se bloquea el receptor en los linfocitos que les impide actuar, sino el se?uelo que emplea el c¨¢ncer para confundirlos.

El hospital Vall d¡¯Hebron de Barcelona participa en un ensayo de un anticuerpo monoclonal (Medi4736) que bloquea el PD-L1 desarrollado por el laboratorio MedImmune. Javier Cort¨¦s, jefe de la Unidad de C¨¢ncer de Mama y de la Unidad de Melanoma del centro, explica que est¨¢n analizando sus efectos en pacientes con c¨¢ncer de mama. ¡°Tenemos datos provisionales pero muy interesantes¡±, comenta.

La estrategia consiste en evitar que se escondan las c¨¦lulas malignas

En todo caso, quedan cuestiones por resolver relacionadas con la inmunoterapia aplicada al c¨¢ncer. Por ejemplo, la diferente respuesta que se da entre los pacientes. Mientras en algunos es limitada, en otros es espectacular. Ribas cita el caso de una paciente con melanoma que particip¨® en los primeros ensayos del f¨¢rmaco ipilimumab, hace 12 a?os, y vio c¨®mo su tumor ha llegado a desaparecer. En un 10% de los casos ¡ªcomo este¡ª, la respuesta es duradera. El sistema inmune aprende a reconocer las c¨¦lulas tumorales y a mantenerlas a raya, lo que supone una ventaja respecto al resto de tratamientos. ¡°Quiz¨¢s en los casos en los que hay una respuesta total se deba a que el sistema inmune de estos pacientes no est¨¢ tan frenado como en el resto¡±, comenta Ribas.

Otro aspecto pendiente de resolver consiste en saber por qu¨¦ los mejores resultados se han obtenido en pacientes con melanoma y, a distancia, c¨¢ncer de pulm¨®n y ri?¨®n. ¡°En los dos primeros, suelen ser tumores inducidos por agentes carcin¨®genos, como el sol o el tabaco, que provocan mutaciones del ADN. Es probable que debido a estas mutaciones generen prote¨ªnas que puedan reconocerse por el sistema inmune como extra?as y sean m¨¢s f¨¢ciles de reconocer¡±, a?ade el m¨¦dico e investigador de UCLA.

M¨¢s all¨¢ de estas cuestiones, los buenos resultados que est¨¢ arrojando la inmunoterapia contra el c¨¢ncer dejan cada vez menos margen a los esc¨¦pticos. ¡°Los datos que est¨¢n saliendo [de los ensayos] son espectaculares¡±, comenta Javier Cort¨¦s, ¡°sobre todo en el caso del melanoma, cuyo tratamiento est¨¢ sufriendo una revoluci¨®n¡±. ¡°Estamos empezando a conocer mucho mejor la respuesta inmune [contra los tumores], de forma que la podamos potenciar y optimizar¡±.

Algunos de los tratamientos s¨ª han resultado eficaces a largo plazo

Javier Guillem incide en ello. Este especialista es el jefe de oncolog¨ªa m¨¦dica del Instituto Valenciano de Oncolog¨ªa (IVO), una fundaci¨®n especializada en el tratamiento de las neoplasias que funciona como centro de referencia en la Comunidad Valenciana. Guillem se define como un converso. ¡°Yo era un esc¨¦ptico de la inmunoterapia, pero ahora creo en ella¡±, comenta con media sonrisa.

Este onc¨®logo recuerda que desde hace d¨¦cadas se han estado usando f¨¢rmacos (interleuquinas, citoquinas como el interfer¨®n) que potencian el sistema inmune contra el c¨¢ncer. Sin embargo, no se sab¨ªa demasiado bien c¨®mo actuaban. La diferencia con el momento actual es que ¡°el c¨¢ncer se escapa de los mecanismos de defensa del cuerpo y ahora sabemos por qu¨¦¡±. ¡°Ahora s¨ª puedo afirmar que creo en la inmunoterapia¡±, sostiene, ¡°no es una teor¨ªa, sino que comienza a dar buenos resultados e incluso en algunos casos mejores que con cualquier otra terapia¡±.

Adem¨¢s de la quimioterapia y los tratamientos personalizados basados en las caracter¨ªsticas gen¨¦ticas de cada individuo, todo apunta a que la oncolog¨ªa contar¨¢ en breve con nuevas herramientas basadas en la inmunoterapia, fruto de los f¨¢rmacos que ya se est¨¢n desarrollando, as¨ª como del resto de l¨ªneas de investigaci¨®n en proceso. ¡°En los ¨²ltimos 10 a?os se ha generado m¨¢s informaci¨®n cient¨ªfica relacionada con el c¨¢ncer que en los 2.000 a?os anteriores¡±, destaca Guillem.