Dos generaciones de investigadores en busca de remedio al c¨¢ncer de p¨¢ncreas, el m¨¢s letal

Tres motivos diab¨®licamente entrelazados hacen del c¨¢ncer de p¨¢ncreas el m¨¢s letal de todos, con tasas de mortalidad superiores al 95% en los m¨¢s peligrosos: no da se?ales hasta que suele ser demasiado tarde (la media de supervivencia tras el diagn¨®stico es de cinco meses), es tremendamente agresivo y los f¨¢rmacos, o no funcionan de entrada o generan resistencias que los convierten en in¨²tiles. Algunas soluciones a estas barreras pueden llegar de la mano de dos cient¨ªficos de dos generaciones distintas que investigan en Espa?a aspectos muy distintos de estos tumores.

A ambos los une la Fundaci¨®n Cris contra el c¨¢ncer, una de las mayores financiadoras para investigaci¨®n de esta enfermedad: 42 millones de euros en los ¨²ltimos cinco a?os. Es en este tiempo cuando han comenzado a trabajar con uno de los grandes investigadores del c¨¢ncer del mundo, Mariano Barbacid, descubridor de una de las principales mutaciones que provocan estos tumores (y otros) hace 40 a?os y con Meritxel Rovira, que desde el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Bellvitge ha descrito 15 nuevos subtipos de c¨¦lulas del p¨¢ncreas, lo que ha terminado llev¨¢ndola a estudiar el c¨¢ncer en este ¨®rgano.

Sus aproximaciones son muy distintas. Rovira hace ciencia b¨¢sica, participa en los primeros pasos que pueden dar lugar a soluciones a muy largo plazo. ¡°Si todo va bien, podr¨ªamos ver ensayos cl¨ªnicos en 10 a?os¡±, dice. Barbacid trabaja con ratones; en ellos investiga nuevos f¨¢rmacos, est¨¢ m¨¢s cerca de la cl¨ªnica, pero todav¨ªa son modelos animales. Esta es la mala noticia: ni ellos ni ninguna investigaci¨®n en el mundo (que se sepa) va a revertir la realidad del c¨¢ncer de p¨¢ncreas en el corto, ni siquiera el medio plazo.

¡°Pero lo que est¨¢ claro¡±, dice Barbacid, ¡°es que sin investigaci¨®n no vamos a hacerlo nunca. Si se investiga se avanza, pero no podemos garantizar a qu¨¦ velocidad¡±. Cuando se habla del c¨¢ncer de p¨¢ncreas no queda otra que cultivar la paciencia. ¡°Est¨¢ muy por detr¨¢s de otros tumores y apenas hemos avanzado nada en los ¨²ltimos 20 a?os¡±, lamenta el jefe de Oncolog¨ªa Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO).

Al contrario que en c¨¢ncer de mama, de colon, de pulm¨®n o el melanoma ¨Dentre otros¨D, el de p¨¢ncreas no ha podido beneficiarse de la inmunoterapia. La raz¨®n, explica Barbacid, es que el 80% de estos tumores son fibroblastos: ¡°Es como si tuvieras un bal¨®n de f¨²tbol y la c¨¦lula tumoral estuviera solo en el 20% dentro del bal¨®n. Esto impide que los anticuerpos que forman la inmunoterapia puedan llegar a las c¨¦lulas¡±.

Tampoco las nuevas terapias de precisi¨®n han logrado avances contra este c¨¢ncer. Durante casi 40 a?os, se hab¨ªa cre¨ªdo que el oncogen KRAS, que es el iniciador del proceso canceroso, era lo que los cient¨ªficos definen como ¡°inabordable farmacol¨®gicamente¡±. En 2021 se aprobaron f¨¢rmacos contra KRAS, pero los pacientes tratados con estos nuevos medicamentos desarrollan resistencias muy r¨¢pidamente, por lo que hasta ahora los resultados de los ensayos cl¨ªnicos no han mejorado los obtenidos con la quimioterapia.

Precisamente, Barbacid trabaja en modelos experimentales con estos f¨¢rmacos para intentar mejorar los resultados y evitar que se produzcan estas resistencias en los tumores de p¨¢ncreas, aunque no puede dar m¨¢s detalles sobre su investigaci¨®n, que est¨¢ pendiente de revisi¨®n para ser publicada en una revista cient¨ªfica.

Los estudios de Rovira se encaminan a abordar lo que sucede antes del tratamiento, a mejorar el diagn¨®stico para que pueda detectarse de forma temprana, y no cuando ya es demasiado tarde o incluso ha hecho met¨¢stasis, como sucede ahora. Rovira parte de analizar el p¨¢ncreas c¨¦lula a c¨¦lula, lo que les ha llevado a comprobar que hay mucha heterogeneidad entre ellas. El siguiente paso fue examinar tumores, y es ah¨ª donde se dieron cuenta de que algunos de ellos se parec¨ªan a unas c¨¦lulas de las que hab¨ªan analizado y otros a otras. ¡°Esto da pie a que podamos dise?ar nuevos modelos animales para estudiar esa heterogeneidad y generar tumores que vienen de una ¨²nica c¨¦lula¡±, explica la investigadora.

Si generan la mutaci¨®n y pueden estudiar los tumores desde su formaci¨®n, podr¨¢n entender mejor c¨®mo evoluciona y detectar biomarcadores que permitan diagnosticar antes. Para comprender en qu¨¦ consiste esto se suele poner el ejemplo del c¨¢ncer de pr¨®stata: cuando se desarrolla, los niveles de un ant¨ªgeno (llamado PSA) en sangre se suelen disparar. As¨ª que un simple an¨¢lisis puede alertar de un posible tumor (aunque es un cribado en entredicho). No existe, hoy por hoy, nada parecido para el de p¨¢ncreas, y este es uno de los objetivos del equipo de Rovira.

Porque, los 10.000 diagn¨®sticos anuales de c¨¢ncer de pancreas en Espa?a se efect¨²an, en la mayor¨ªa de los casos, cuando ya es muy tarde, cuando ya no hay soluci¨®n. El tumor ha estado creciendo en el paciente de forma silente, o con s¨ªntomas tan generales (dolores estomacales, de espalda) que es muy dif¨ªcil identificarlo. Y esa es la raz¨®n por la que 8.000 personas mueren por esta enfermedad cada a?o en el pa¨ªs, algo que estos dos investigadores quieren revertir.