En busca de una pastilla para paliar el envejecimiento

Nuestro organismo tiene mecanismos que son ¨²tiles en un momento de la vida, pero se vuelven letales m¨¢s adelante. La capacidad de las c¨¦lulas para moverse hasta su lugar durante el desarrollo embrionario es necesaria para que lleguemos a formarnos como es debido, pero esa misma habilidad para el movimiento se convierte en una amenaza cuando la recuperan las c¨¦lulas tumorales que colonizan otros ¨®rganos con la met¨¢stasis. El sistema inmune cuenta con un mecanismo que, aunque puede tener una utilidad para eliminar infecciones o reparar heridas, acaba provocando una inflamaci¨®n cr¨®nica que est¨¢ detr¨¢s de dolencias como el alzh¨¦imer, la fibrosis pulmonar, el c¨¢ncer o la depresi¨®n.

Estos complejos de prote¨ªnas, conocidos como inflamasomas, se activan cuando detectan una agresi¨®n como un virus, una bacteria o una herida. Al hacerlo, liberan una prote¨ªna t¨®xica, la citoquina interleukina 1, que elimina la amenaza. ¡°Este mecanismo apareci¨® evolutivamente cuando viv¨ªamos 20 o 30 a?os, como defensa para una agresi¨®n aguda, como una hepatitis o un estreptococo, pero ahora que vivimos mucho m¨¢s sigue estando vigente y se acaba activando de manera cr¨®nica aunque no haya un est¨ªmulo infeccioso¡±, explica Esther Carrasco, investigadora de Allinky Biopharma. ¡°Esa liberaci¨®n de citoquinas t¨®xicas produce un da?o celular que nos encontramos en enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la inflamaci¨®n cr¨®nica, como la artritis o las demencias¡±, contin¨²a.

Los ratones modificados gen¨¦ticamente para tener inhibido este gen son m¨¢s longevos y tienen mejor salud durante m¨¢s tiempo que los ratones salvajes

Allinky es una m¨¢s de las compa?¨ªas que tratan de explotar el potencial de controlar unos mecanismos para producir tratamientos para un gran n¨²mero de enfermedades. En los pr¨®ximos a?os, varios ensayos cl¨ªnicos van a poner a prueba medicamentos que modulen los efectos del inflamasoma y ya ha habido acuerdos millonarios por programas que tienen como objetivo la activaci¨®n o la desactivaci¨®n de la prote¨ªna NLRP3, clave en ese mecanismo. IFM Therapeutics lleg¨® en 2017 a un acuerdo con la farmac¨¦utica BMS por el que recibi¨® 300 millones de d¨®lares que podr¨ªan ser m¨¢s de 1.000 si alcanzase objetivos con productos para activar la NLRP3 en medicamentos contra el c¨¢ncer. El a?o pasado, lleg¨® a un trato con Novartis por algo m¨¢s de 300 millones que podr¨ªan superar los 1.500 por objetivos en f¨¢rmacos que inhiben la NLRP3 para combatir enfermedades inflamatorias como la artritis.

Uno de los aspectos llamativos de esta prote¨ªna NLRP3 es que, en experimentos con animales, parece que su ausencia solo causa beneficios. ¡°Los ratones modificados gen¨¦ticamente para tener inhibido este gen [que procesa la prote¨ªna] son m¨¢s longevos y tienen mejor salud durante m¨¢s tiempo que los ratones salvajes. No envejecen, se mantienen j¨®venes durante m¨¢s tiempo y tienen mejor salud cardiovascular¡±, explica Mario Cordero, investigador de la Universidad de Newcastle (Reino Unido). ¡°En un estudio paralelo hemos visto que, en grupos de ratones a los que dimos una dieta alta en grasa durante toda su vida, los que ten¨ªan esos genes silenciados eran m¨¢s longevos y se manten¨ªan sanos m¨¢s tiempo incluso con la mala alimentaci¨®n¡±, a?ade. Cordero puntualiza, no obstante, que estos animales viven en condiciones muy controladas, y que no se puede descartar que una persona con este mecanismo silenciado pudiese tener problemas. Es algo que a¨²n se debe estudiar. Adem¨¢s, cuando han tratado de inhibir el NLRP3 con f¨¢rmacos, los efectos no son igual de beneficiosos que cuando se elimina por modificaci¨®n gen¨¦tica.

H. Martin Seidel, director general de IFM Therapeutics, planteaba en un art¨ªculo reciente en Chemical and Engineering News, la revista la Sociedad Americana de Qu¨ªmica, que los inhibidores de NLRP3 se pod¨ªan convertir en algo parecido a las estatinas. Decenas de millones de personas en todo el mundo toman estos f¨¢rmacos para reducir sus niveles de colesterol para reducir el riesgo de problemas cardiacos. Los nuevos f¨¢rmacos, si confirmasen su potencial, podr¨ªan tomarse a diario para combatir una gran cantidad de dolencias asociadas a la inflamaci¨®n cr¨®nica que llega con la vejez, como el alzh¨¦imer, la artritis, el c¨¢ncer o la diabetes. Solo la atorvastatina, la estatina estrella de la farmac¨¦utica Pfizer, tuvo unas ventas de m¨¢s de 120.000 millones de d¨®lares entre 1996 y 2011.

Los tests diagn¨®sticos para detectar la inflamaci¨®n cr¨®nica podr¨ªan ayudar a atajar el alzh¨¦imer cuando a¨²n es tratable

Pablo Pelegrin, l¨ªder de un grupo de investigaci¨®n del Instituto Murciano de Investigaci¨®n Biosanitaria Virgen de la Arrixaca de Murcia, ha sido uno de los cient¨ªficos que han descubierto c¨®mo inhibe el NLRP3 la mol¨¦cula MCC950. Este es uno de los elementos que est¨¢n sirviendo como base para dise?ar f¨¢rmacos que reduzcan la actividad del inflamasoma. Pelegr¨ªn no trabaja en el desarrollo de ese tipo de medicamentos, pero, adem¨¢s de profundizar en el conocimiento del funcionamiento b¨¢sico de estos mecanismos, cree que desarrollar tests para detectar sus efectos puede ser ¨²til para atajar a tiempo enfermedades como las demencias. ¡°Hay dolencias que no sab¨ªamos que ten¨ªan origen inflamatorio, como el alzh¨¦imer, y hemos visto c¨®mo se han tratado modelos animales de alzh¨¦imer [ratones] con antiinflamatorios y se frena el progreso de la enfermedad y recuperan la memoria¡±, apunta. ¡°En humanos, cuando ves que el alzh¨¦imer se manifiesta ya tienes da?o neuronal y no puedes hacer nada¡±, contin¨²a. La creaci¨®n de pruebas diagn¨®sticas para detectar la acumulaci¨®n de inflamaci¨®n invisible mucho antes de que produzca da?os irreparables ser¨ªa un paso para detener el alzh¨¦imer, un reto en el que los cient¨ªficos han fracasado en las ¨²ltimas d¨¦cadas.

Aunque el mecanismo para atajar la inflamaci¨®n cr¨®nica es una diana prometedora, el camino para dominarlo no ser¨¢ f¨¢cil. Normalmente, los f¨¢rmacos se dise?an conociendo la estructura de la prote¨ªna cuya actividad se quiere modificar. Como si se tratase de piezas complementarias de un rompecabezas, se dise?a el medicamento para que encaje con ¨¦l. Pero la estructura de los inflamasomas a¨²n no se conoce. ¡°Se trata de complejos de prote¨ªnas muy grandes que act¨²an por muchas partes y es dif¨ªcil dise?ar compuestos que inhiban esa actividad¡±, reconoce Pelegr¨ªn.

El ¨¦xito de los f¨¢rmacos que se van a probar en humanos en los pr¨®ximos a?os no est¨¢ garantizado. De hecho, no es la primera vez que se trabaja con el inflamasoma. A principios de los 2000, Pfizer puso a prueba la mol¨¦cula MCC950, que hab¨ªan descubierto cient¨ªficos de la compa?¨ªa, para tratar la artritis reumatoide. La falta de una diana clara y algo de toxicidad hep¨¢tica hizo que se abandonasen los ensayos. La promesa de una pastilla diaria que mantenga a raya las enfermedades de la vejez puede no cumplirse nunca.

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