¡°A largo plazo, los da?os neurol¨®gicos a causa de la covid ser¨¢n los m¨¢s preocupantes¡±

Sonia Villapol (Breto?a, Lugo, 43 a?os) trabaja en el Texas Medical Center de Houston, donde es investigadora principal y profesora en el Center for Neuroregeneration en el Methodist Hospital Research Institute. All¨ª, esta neurocient¨ªfica licenciada en Biolog¨ªa Molecular y Biotecnolog¨ªa tiene su laboratorio centrado en buscar nuevos tratamientos para el da?o cerebral y abrir la puerta a terapias alternativas que recuperen el cerebro da?ado y reduzcan la respuesta inflamatoria y su afectaci¨®n en el resto de ¨®rganos. Desde hace un a?o es parte del Equipo de Investigaci¨®n Internacional de COVID-19 (COV-irt.org) que analiza c¨®mo afecta el coronavirus a la cabeza.

Pregunta. ?Cu¨¢ndo supo que el virus iba a afectar a nuestro cerebro?

Respuesta. Cuando supe cu¨¢l era la v¨ªa de entrada del virus a las c¨¦lulas, a trav¨¦s de los receptores de la angiotensina. Estos receptores para la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2) son la v¨ªa de anclaje del virus, por eso desde el principio ya supimos que esto iba a afectar neurol¨®gicamente.

P. ?Qu¨¦ son los receptores de angiotesina?

R. Son los receptores del sistema m¨¢s importante en la regulaci¨®n de la presi¨®n arterial.

P. Y en ellos se ancla el virus.

R. Este virus tiene unas espigas que se enganchan a estos receptores ACE2 que est¨¢n en las c¨¦lulas humanas funcionando como llave. Y hay receptores en todas partes de nuestro cuerpo. En todos los ¨®rganos con mayor o menor proporci¨®n: pulmones, intestinos, coraz¨®n, cerebro. Y naturalmente tambi¨¦n en las neuronas. Pone la piel de gallina cuando lo piensas. Fue un shock cuando vimos que esto iba a suponer un problema neurol¨®gico, como muchas enfermedades inflamatorias.

P. Si la carga v¨ªrica es especialmente virulenta, no hay ¨®rgano a salvo.

R. Todas las c¨¦lulas del cuerpo son susceptibles de ser da?adas. En el cerebro no tanto, porque las neuronas no tienen muchos de estos receptores.

P. ?Pero?

R. Esta enfermedad es b¨¢sicamente una enfermedad inflamatoria y cardiovascular. Las c¨¦lulas de los vasos sangu¨ªneos tienen estos receptores de anclaje. Y es una enfermedad multisist¨¦mica porque afecta a todos los ¨®rganos, b¨¢sicamente por la inflamaci¨®n que se desencadena. Hace un a?o no se sab¨ªa casi nada. Ahora nosotros trabajamos en la investigaci¨®n del cerebro-microbiota y cerebro-intestino, y descubrimos que la covid-19 tiene un papel muy importante porque hay cambios de la microbiota asociados con la inflamaci¨®n al principio de la enfermedad. Intentamos identificar bacterias que puedan ser predictoras de la severidad, y c¨®mo va a evolucionar la covid a largo plazo.

P. ?Qu¨¦ son esos predictores?

R. La microbiota es nuestra flora intestinal. Son bacterias. Dependiendo de la diversidad de tu microbiota est¨¢s m¨¢s saludable o no. Est¨¢ muy asociada con enfermedades, incluso con enfermedades del sistema nervioso. La covid tiene una fase muy inflamatoria que hace que cambie la microbiota y, dependiendo de las bacterias que sobreviven y las que no, podemos predecir, m¨¢s o menos, c¨®mo se desarrollar¨¢ la enfermedad.

P. La flora es un indicador de nuestra salud futura.

R. Exacto. Con muchas enfermedades existe una relaci¨®n directa. Por ejemplo, hicimos un estudio sobre los jugadores de f¨²tbol americano. No existen biomarcadores para las contusiones cerebrales, y estos chicos se llevan golpes durante toda la temporada, pero en los esc¨¢neres del cerebro les sale todo perfecto. Nosotros lo que hicimos fue identificar cambios en la microbiota despu¨¦s de un golpe en la cabeza.

P. Y existe.

R. Y existe. Se puede asociar cuando hay una contusi¨®n o una lesi¨®n cerebral. Puedes no ver nada en un esc¨¢ner cerebral, no hay biomarcadores en sangre o no son suficientemente sensibles, pero hay cambios en la flora bacteriana.

P. Los da?os causados por los golpes en estas personas pueden predecirse a partir de los cambios en su microbiota.

R. S¨ª, puede ser un biomarcador de la severidad del da?o. Se le puede detectar en una persona la inflamaci¨®n a ese nivel y realizar distintos tipos de rehabilitaci¨®n. Por ejemplo, en el f¨²tbol americano, con ese da?o tan continuado, se recomendar¨ªa que tomaran un descanso hasta que disminuya esta inflamaci¨®n. Eso o alg¨²n tipo de tratamiento, como administrar un probi¨®tico que pueda sustituir esta flora bacteriana que se alter¨®.

P. Esa es la idea a nivel terap¨¦utico, pero sobre todo es una aplicaci¨®n para el diagn¨®stico.

R. Acaba de salir un estudio de Inglaterra en jugadores de rugby donde se detectaron cambios en ARN de la saliva tras una contusi¨®n. A¨²n as¨ª es muy dif¨ªcil diagnosticar a alguien que ha sufrido golpes repetidos en la cabeza, sobre todo practicando deportes de contacto. Estos golpes en la cabeza est¨¢n muy relacionados, sobre todo ya en la cincuentena, cuando los exjugadores tienen episodios de depresi¨®n, ansiedad, cometen actos violentos, se suicidan, desarrollan p¨¢rkinson o alzh¨¦imer precoz¡­ Y eso se debe a la acumulaci¨®n de inflamaci¨®n cr¨®nica que nunca se limpia del sistema ni se detecta cuando est¨¢n jugando. El cerebro se ve normal porque no hay buenos marcadores de estas lesiones cerebrales. Nuestro trabajo es encontrarlos en el intestino.

Las vacunas de ARN se hicieron con nanopart¨ªculas y en nuestro laboratorio las utilizamos para proteger al cerebro y administrarle tratamientos antiinflamatorios, protegerlo de estos da?os y hacer que se recupere m¨¢s r¨¢pido

P. ?Cu¨¢l es la conexi¨®n entre la microbiota y el cerebro?

R. Hay varias v¨ªas. En los intestinos hay unos 500 millones de neuronas que forman el sistema nervioso ent¨¦rico. Estas neuronas conectan con el nervio vago, que a su vez conecta los ¨®rganos perif¨¦ricos con el cerebro. Hay una conexi¨®n nerviosa muy r¨¢pida; los cambios de inflamaci¨®n en la barriga o en los intestinos van directamente al sistema nervioso. Luego hay otra v¨ªa m¨¢s lenta, la de los metabolitos y neurotransmisores, estas sustancias que estas bacterias segregan a la sangre y tambi¨¦n envian se?ales al cerebro.

P. Su laboratorio trabaja sobre esto.

R. Es uno de nuestros principales campos de trabajo. Hay otros relacionados con las vacunas, o con lo que llamamos drug delivery, entrega de medicamentos. Las vacunas de ARN se hicieron con nanopart¨ªculas y en nuestro laboratorio las utilizamos para proteger al cerebro y administrarle tratamientos antiinflamatorios, protegerlo de estos da?os y hacer que se recupere m¨¢s r¨¢pido.

P. Es un avance.

R. El problema de los da?os cerebrales es que los medicamentos no llegan a donde tienen que llegar, porque no hay buenos vectores. Uno de los ¨¦xitos de este a?o pand¨¦mico es que estas nanopart¨ªculas consiguen que las vacunas lleguen a las c¨¦lulas-diana eficazmente y no haya rechazo del organismo. Aprendiendo de estos mecanismos de entrega de medicamentos mediante nanopart¨ªculas estamos realizando estudios para tratar el cerebro.

P. ?Qu¨¦ otros da?os cerebrales puede causar el virus durante y despu¨¦s de la enfermedad?

R. A nivel agudo es una bomba. Lo que se llama la tormenta de citoquinas, una respuesta inflamatoria que depende de cada persona y que puede ser bestial. En el cerebro causa da?o en la capa que protege a las neuronas. No se sabe por qu¨¦ hay tanta variabilidad y susceptibilidad en distintas personas en respuesta al virus y a la gravedad de la covid. Uno de los trabajos que acabo de publicar con investigadoras de Suecia, Nueva York, M¨¦xico, Boston y Atlanta, enumera m¨¢s de cincuenta efectos de la covid persistente a largo plazo, meses despu¨¦s de recuperarte de la enfermedad en su fase aguda.

P. Neurol¨®gicos.

R. No todos, pero la gran mayor¨ªa. El m¨¢s importante es la fatiga cr¨®nica, que afecta hasta al 60% de los que tardan en recuperarse de la covid, pero a nivel neurol¨®gico sabemos que hay dolor de cabeza, anosmia, trastornos de atenci¨®n o p¨¦rdida de memoria, curiosamente.

P. ?Curiosamente?

R. Digo curiosamente porque a la gente mayor con demencia o alzh¨¦imer que sobrevivi¨® a la covid, se le aceler¨® much¨ªsimo la demencia o el alzh¨¦imer. Y, de acuerdo con otras enfermedades virales, sabemos que esta inflamaci¨®n cr¨®nica que produce la covid puede propiciar el desarrollo de alzh¨¦imer, p¨¢rkinson u otras enfermedades neurodegenerativas en el futuro. Es muy factible que el porcentaje de gente con alzh¨¦imer aumente en los pr¨®ximos a?os. Es una hip¨®tesis con bastante fundamento porque ya pas¨® con otras enfermedades virales. En cualquier caso el agravamiento de las enfermedades neurodegenerativas preexistentes tras sufrir la covid es un hecho demostrado.

Es muy factible que el porcentaje de gente con alzh¨¦imer aumente en los pr¨®ximos a?os

P. Contra eso no se puede hacer nada todav¨ªa.

R. Son enfermedades que primero hay que detectar y no hay, adem¨¢s, una cura para el alzh¨¦imer. Curiosamente tambi¨¦n aumentaron los ictus y da?os cerebrovasculares en un 3% sin condiciones preexistentes de riesgo. Un 1,4% de los pacientes hospitalizados por covid presenta un derrame cerebral. Hay alg¨²n estudio importante sobre esto del hospital de Albacete. Nuestro metaan¨¢lisis, despu¨¦s de analizar 18.000 trabajos sobre covid, tambi¨¦n nos dio este dato y de ah¨ª sacamos porcentajes.

P. Un 3% es un porcentaje alt¨ªsimo.

R. Lo de los ictus es un tema preocupante, as¨ª como el estr¨¦s postraum¨¢tico, pero ah¨ª hay que diferenciar otras enfermedades asociadas a la fatiga pand¨¦mica: ansiedad, depresi¨®n, enfermedades psiqui¨¢tricas o si es un efecto directo de haber pasado la covid. Esto est¨¢ sin determinar, pero los problemas de sue?o, depresi¨®n y ansiedad son tambi¨¦n efectos neurol¨®gicos a causa de la infecci¨®n viral.

P. A largo plazo.

R. Que es lo m¨¢s preocupante.

P. ?Por?

R. Porque uno pasa la la enfermedad y durante el tiempo de hospitalizaci¨®n puede ocurrir de todo, pero cuando se va a casa empieza a sufrir estos problemas meses despu¨¦s. Incluso gente joven que pas¨® la covid sin s¨ªntomas. Casos de personas que pasaron la covid como un simple catarro y que meses despu¨¦s tienen dolor de cabeza, mareos, fatiga, dolor muscular... Mucha gente no lo asocia con la covid, y eso es un problema a nivel cl¨ªnico, porque el m¨¦dico tampoco. Por eso es importante crear unidades postcovid en los hospitales. Cuando pase todo esto nuestra preocupaci¨®n ser¨¢ la covid persistente por meses o a?os.

P. Liberados de covid pero con secuelas que permanec¨ªan invisibles. ?En qu¨¦ porcentaje?

R. Los estudios preliminares dicen que entre 10% y un 30% de la gente que pas¨® la covid tiene secuelas.

P. ?Qu¨¦ tipo de secuelas?

R. Que tienen alg¨²n tipo de dificultades para recuperarse, sobre todo respiratorias y card¨ªacas, que son las m¨¢s importantes. Por qu¨¦ sucede esto no est¨¢ claro, pero tiene repercusi¨®n en la econom¨ªa: la gente est¨¢ cansada en los trabajos, tiene dificultad para respirar, fatiga profunda, no rinde igual. Es un problema social; no es que necesiten ir al hospital, pero no deja de ser un problema de salud p¨²blica. La covid persistente tambi¨¦n puede afectar a los ni?os y ni?as, a su rendimiento en el colegio, incluso si pasaron la covid sin s¨ªntomas.

Han aumentado los ictus y da?os cerebrovasculares en un 3% sin condiciones preexistentes de riesgo. Un 1,4% de los pacientes hospitalizados por Covid presenta un derrame cerebral

P. ?Hay alguna parte del cerebro especialmente vulnerable a la covid?

R. No hay muchos estudios de autopsias. S¨ª se encontraron c¨¦lulas da?adas en el hipocampo, tambi¨¦n en el c¨®rtex. Son regiones relacionadas, dependiendo de qu¨¦ ¨¢reas, con la p¨¦rdida de memoria, funci¨®n motora, o con lo que se llama la brain fog, la niebla cerebral o estados de confusi¨®n. Normalmente es transitorio, pero puede ser doloroso llevar eso porque es una enfermedad debilitante.

P. Cuando una persona ha pasado la covid hace meses, ?en su microbiota se puede averiguar si padecer¨¢ secuelas del virus?

R. Estamos intentando averiguarlo. Los problemas intestinales son uno de los primeros s¨ªntomas de la covid. Lo que sabemos despu¨¦s de a?os de estudio de la microbiota, sobre todo los ¨²ltimos veinte a?os en que aprendimos a secuenciar e identificar a las bacterias, es que es muy dif¨ªcil restaurarla. Cuando hay una disbiosis bacteriana [cambios de bacterias] que afecta a los lactobacilus, etc., y estos bajan abundantemente, no sirve tomar una pastilla con un probi¨®tico y ya est¨¢. Es dif¨ªcil crear un ambiente colonizador para las buenas bacterias. Cualquier alteraci¨®n por una enfermedad, como puede ser el c¨¢ncer o la covid, cambia estas bacterias y es complicado restaurar la flora beneficiosa.

P. Hay tratamientos.

R. Pero nada muy efectivo. Tiene que haber una colonizaci¨®n de bacterias nuevas y eso no es f¨¢cil. Lo m¨¢s importante es la dieta, comer sano, alimentos naturales y sin procesar, la vitamina D, o los ¨¢cidos grasos Omega-3, pero tambi¨¦n se pueden usar probi¨®ticos que se administran dependiendo de carencias concretas, o antibi¨®ticos espec¨ªficos contra una bacteria da?ina. Se necesita un an¨¢lisis de secuenciaci¨®n del microbioma de cada persona para analizar exactamente las carencias en la composici¨®n bacteriana y determinar qu¨¦ posible tratamiento a seguir. Un abuso de probi¨®ticos podr¨ªa causar una mayor disbiosis, y resultar peor.

P. ?Qu¨¦ es un probi¨®tico?

R. Los probi¨®ticos son las bacterias que producen alg¨²n beneficio para la salud. Probi¨®tico es lo mismo que bacteria. Probi¨®tico es tomarse un lactobacilus o una bifidobacteria, por ejemplo. El k¨¦fir es un yogur con probi¨®tico, porque tiene bacterias vivas. Luego est¨¢n los prebi¨®ticos que, coloquialmente, son la comida de las bacterias buenas y estimulan el crecimiento de una clase de bacterias beneficiosas. Por ejemplo, la fibra puede ser un prebi¨®tico. Nosotros tenemos un estudio en colaboraci¨®n con un hospital en Buenos Aires en el que ellos usan un prebi¨®tico que son los taninos, procedentes de la corteza del casta?o o del roble. Son un componente vegetal que puede funcionar contra algunas enfermedades inflamatorias y los est¨¢n probando en los pacientes de covid. Estamos viendo qu¨¦ tipo de cambios producen estos taninos en la flora intestinal de los pacientes, pero ellos ya han visto que tienen menos inflamaci¨®n durante el per¨ªodo de hospitalizaci¨®n. Nosotros vamos a ver si hay cambios a largo plazo.

Cada persona tiene un ¡®c¨®digo de barras¡¯ de microbiota. En el futuro, con la medicina personalizada, el m¨¦dico te dir¨¢ que tienes tales bacterias y qu¨¦ tipo de medicamento necesitas.

P. Leo una entrevista suya en El Progreso de 2018. Hablaba de los probi¨®ticos para las v¨ªctimas de da?o cerebral.

R. S¨ª.

P. Una frase suya de entonces: ¡°?Un transplante fecal con las bacterias adecuadas? S¨ª, se tratar¨ªa de prever el ictus con la ingesti¨®n de una pastilla hecha con transplantes fecales, una vez sintetizado el ADN de bacterias de personas sanas. La administraci¨®n en humanos de esta medicaci¨®n podr¨ªa durar un a?o o dos¡±.

R. Estamos realizando estudios con ratones que tienen la microbiota muy alterada, por ejemplo los animales viejos. Se puede transferir la flora bacteriana de un animal joven a uno viejo y se ve que reduce la inflamaci¨®n. Muchos procesos relacionados con el envejecimiento mediados por las bacterias pueden recuperarse. Nosotros lo hicimos con probi¨®ticos y seguimos investigando en esta l¨ªnea. Tambi¨¦n se puede aplicar al ictus con la misma finalidad de reducir la inflamaci¨®n y reparar el da?o, y esperamos que pueda tener una aplicaci¨®n cl¨ªnica pronto.

P. ?Y en humanos c¨®mo se har¨ªa?

R. Lo que se ha hecho es en enfermedades gastrointestinales, porque todo el problema est¨¢ ah¨ª, en el intestino. Y se ha visto una recuperaci¨®n de enfermedades cr¨®nicas con los trasplantes fecales del 100%. Con los da?os cerebrales hay que ser m¨¢s sofisticado, porque hay que seleccionar y limpiar las bacterias en el intestino de las personas despu¨¦s del da?o. Eso a nivel cl¨ªnico es m¨¢s complicado y no hay la misma garant¨ªa de ¨¦xito. En este caso, con los datos que tenemos hasta ahora, son m¨¢s efectivos los probi¨®ticos. Tambi¨¦n se hace con el c¨¢ncer. Esto va a ser una revoluci¨®n, pero hay que perfilarlo. Hay bioingenieros que est¨¢n dise?ando p¨ªldoras con bacterias para que puedas ingerir las bacterias que necesites dependiendo de tu enfermedad. Es el futuro, pero es muy realista, y seguramente pasar¨¢: se dise?ar¨¢n bacterias por bioingenier¨ªa para diagnosticar y tratar enfermedades inflamatorias, tambi¨¦n las relacionadas con el cerebro.

P. ?Esto es capaz de prevenir un ictus, por ejemplo?

R. S¨ª, lo que ocurre es que el papel principal de las bacterias tiene que ver con la inflamaci¨®n y la regulaci¨®n del sistema inmune. Estas bacterias producen componentes t¨®xicos que van a la sangre y hacen que se formen co¨¢gulos. Hacen la sangre m¨¢s pastosa y se forman los trombos que producen problemas cerebrovasculares. Hay una relaci¨®n entre estos productos t¨®xicos de las bacterias y tu modo de vida, tu alimentaci¨®n, incluso tu nacimiento.

P. Un mont¨®n de factores.

R. Cada persona tiene un c¨®digo de barras de microbiota, digamos. En el futuro, con la medicina personalizada, el m¨¦dico te dir¨¢ que tienes tales bacterias y qu¨¦ tipo de medicamento necesitas. Est¨¢ pasando con el c¨¢ncer, manipulando la microbiota para que los tratamientos de quimioterapia funcionen mejor. Es tambi¨¦n una de las razones de que los tratamientos funcionen mejor en unos pacientes que en otros, porque tienen microbiotas distintas. La idea para luchar contra las enfermedades neurodegenerativas es la misma: cambiar los componentes t¨®xicos de las bacterias y reducir la inflamaci¨®n. Despu¨¦s de un da?o hay inflamaci¨®n sist¨¦mica y para bajarla tienes que tener bacterias beneficiosas que produzcan antiinflamatorios o antioxidantes. Al aumentar la diversidad bacteriana, no solo nos protegemos contra las infecciones virales, sino tambi¨¦n contra otros problemas de salud, incluida la salud mental.

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