Una mol¨¦cula que facilita recuperar la memoria estimula la b¨²squeda de una cura para el alzh¨¦imer

Investigadores de EE UU han encontrado una mol¨¦cula que rejuvenece los cerebros envejecidos y permite recuperar la memoria. Se trata de un avance a¨²n muy preliminar y observado solo en ratones. No tendr¨ªa importancia si no estuviese dirigido a buscar nuevas formas de atacar a una enfermedad devastadora, sin cura y con una incidencia creciente a nivel global: el alzh¨¦imer.

La busca de un tratamiento contra esta enfermedad neurodegenerativa es uno de los objetivos m¨¢s infernales de la biomedicina. El cerebro humano es una inmensidad de 100.000 millones de neuronas que forman unos 100 billones de conexiones entre s¨ª. Lo mejor y lo peor de la mente humana surge de esta materia org¨¢nica de apenas un kilo y medio de peso. Al alzh¨¦imer le llaman la epidemia silenciosa porque comienza a matar neuronas unos 20 a?os antes de que se manifiesten los primeros s¨ªntomas, como la p¨¦rdida de recuerdos almacenados en las c¨¦lulas cerebrales y sus m¨²ltiples conexiones. Para cuando esto sucede ya es imposible detener su avance. Ning¨²n tratamiento experimental ha logrado revertir la enfermedad. Ni siquiera est¨¢n claras sus causas. En este contexto, cada nuevo descubrimiento que pueda ayudar a regenerar cerebros envejecidos es digno de atenci¨®n.

El nuevo trabajo se inspira en algo que muchos m¨¦dicos y cient¨ªficos saben desde hace d¨¦cadas: los ¨®rganos del cuerpo tienen la capacidad de regenerarse, pero con la edad se empiezan a producir mol¨¦culas que entorpecen o anulan esa capacidad. En experimentos de laboratorio se ha demostrado que algo llamado parabiosis ¡ªcoser costado a costado a una rata vieja y otra joven, por ejemplo¡ª basta para recuperar la fuerza en los m¨²sculos, el correcto funcionamiento del h¨ªgado o revertir la obesidad.

Hace unos a?os, siguiendo la idea de la parabiosis con m¨¦todos menos contundentes, el equipo del neur¨®logo Tony Wyss-Coray demostr¨® que los ratones viejos recuperan la memoria y la capacidad cognitiva tras una simple inyecci¨®n de plasma sangu¨ªneo extra¨ªdo a ratones j¨®venes. Esto prob¨® que por la sangre corren dos tipos de mol¨¦culas: unas est¨¢n en el plasma joven y activan la regeneraci¨®n de los tejidos y otras est¨¢n presentes en el plasma de ratones viejos e impiden esa renovaci¨®n. Algunas de esas mol¨¦culas del plasma se est¨¢n probando ya en ensayos cl¨ªnicos con personas que sufren alzh¨¦imer moderado. Los primeros resultados adelantados por la empresa Alkahest ¡ªparticipada por la espa?ola Grifols¡ª son esperanzadores, aunque a¨²n no se ha demostrado que puedan frenar ni curar la enfermedad.

El nuevo estudio, tambi¨¦n liderado por Wyss-Coray, da una vuelta de tuerca en busca de nuevas mol¨¦culas rejuvenecedoras. El neur¨®logo ha sustituido el plasma por el l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo, la sustancia transparente e incolora que ba?a el sistema nervioso y el cerebro e intercambia mol¨¦culas con ellos. Los investigadores extrajeron este fluido a ratones de dos meses y medio de edad ¡ªequivalente a nueve a?os humanos¡ªy lo inyectaron en el cerebro a ratones de 18 meses ¡ªunos 70 a?os¡ª. Despu¨¦s pusieron a prueba la memoria de esos ratones ancianos, que en condiciones normales no son capaces de recordar una sencilla secuencia de eventos: primero se enciende una luz y despu¨¦s sufren una peque?a descarga el¨¦ctrica. Los roedores que recibieron el l¨ªquido cerebral comenzaron a ponerse alerta al encenderse la bombilla. Hab¨ªan recuperado la memoria.

Entre un rat¨®n aterrorizado porque prev¨¦ un calambre y una persona incapaz de reconocer a su hijo por culpa del alzh¨¦imer hay un abismo inmenso, pero posiblemente subyacen mecanismos biol¨®gicos compartidos. Los cient¨ªficos analizaron el cerebro de estos animales y comprobaron que hab¨ªan comenzado a generarse nuevos oligodendrocitos, un tipo de c¨¦lulas que componen la sustancia blanca del cerebro y que sirven de sustento para la sustancia gris donde est¨¢n las neuronas. Estas c¨¦lulas producen prote¨ªnas que forman un cable protector para los axones, las prolongaciones con las que se comunican las neuronas y que pueden llegar a medir un metro de longitud. El estudio muestra que la producci¨®n de nuevos oligodendrocitos se da en el hipocampo, el epicentro cerebral de la memoria. Y parece haber una biolog¨ªa compartida, pues los investigadores tambi¨¦n inyectaron l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo de personas j¨®venes a los ratones viejos y registraron un efecto rejuvenecedor similar. En cambio, el mismo fluido de personas mayores reduce la capacidad de regeneraci¨®n celular.

Los cient¨ªficos han identificado una prote¨ªna del l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo joven llamada Fgf17 ¡ªsigla inglesa de factor de crecimiento de fibroblasto 17¡ª que es capaz de activar la producci¨®n de oligodendrocitos j¨®venes por s¨ª sola.

Esta prote¨ªna ¡°es necesaria para la formaci¨®n del enc¨¦falo durante el desarrollo de un embri¨®n, pero no se sabe casi nada sobre su producci¨®n y funci¨®n en los cerebros de adultos y personas mayores¡±, explica Tal Iram, investigadora de la Universidad de Stanford (EE UU) y primera autora del estudio, publicado en la revista Nature, referente de la ciencia mundial. ¡°Los oligodendrocitos son ¨²nicos porque sus progenitores siguen presentes en el cerebro a edades avanzadas, aunque su maduraci¨®n es muy lenta. Nuestro estudio sugiere que manipular las prote¨ªnas del l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo permite rejuvenecer estas c¨¦lulas y mejorar la memoria en cerebros envejecidos¡±, resalta.

Las pat¨®logas del Hospital Infantil de Boston (EE UU) Miriam Zawadzki y Maria Lehtinen reconocen que este trabajo ¡°es rompedor¡±. ¡°La prote¨ªna Fgf17 es una posible diana terap¨¦utica y adem¨¢s sugiere que llevar f¨¢rmacos al l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo puede ser beneficioso contra la demencia [causada por el alzh¨¦imer en el 80% de los casos]¡±, a?aden en un comentario al estudio.

Tres expertos independientes resaltan la originalidad del trabajo y su val¨ªa como conocimiento fundamental de las enfermedades neurodegenerativas. El alzh¨¦imer se ha curado en ratones un sinf¨ªn de veces, pero seguimos sin tener ni una sola cura para personas, recuerda Jes¨²s ?vila, veterano investigador de esta enfermedad en el Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC). ¡°A¨²n no sabemos por qu¨¦ sucede esto¡±, reconoce. Parte de la explicaci¨®n puede estar en que ratones y humanos llevan millones de a?os de evoluci¨®n por separado. La prote¨ªna tau, que est¨¢ asociada al alzh¨¦imer, se acumula dentro de las neuronas impidiendo su correcto funcionamiento. El equipo de ?vila ha descubierto una forma alternativa de esta prote¨ªna que no contribuye a la enfermedad y que solo existe en humanos, pues ni ratones ni primates tienen las variantes gen¨¦ticas necesarias para fabricarla. Es posible que haya muchas otras diferencias similares que a¨²n desconocemos, argumenta el investigador.

Carlos Dotti investiga el envejecimiento cerebral en el mismo centro que ?vila. Este trabajo es ¡°importante porque demuestra que se puede rescatar la memoria¡±, opina. El problema es que la prote¨ªna Fgf17 y el mecanismo molecular en el que est¨¢ involucrada no solo genera nuevas c¨¦lulas cerebrales, sino que al promover la proliferaci¨®n podr¨ªa tambi¨¦n generar tumores, advierte. ¡°En cualquier caso se abre una v¨ªa muy buena para buscar otras prote¨ªnas con potencial terap¨¦utico en el l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo¡±, a?ade.

Uno de los grandes problemas de la b¨²squeda de una cura para el alzh¨¦imer es que el cerebro est¨¢ aislado del resto del cuerpo por una f¨¦rrea barrera inmunol¨®gica y hematol¨®gica que hace muy dif¨ªcil llevar f¨¢rmacos hasta ¨¦l. Usar l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo tambi¨¦n puede conllevar dificultades, pues se extrae con una punci¨®n en la parte baja de la espalda que atraviesa la columna vertebral hasta llegar al sistema nervioso. Una opci¨®n de evitar esta operaci¨®n ser¨ªa usar bombas subcut¨¢neas como las que ya se implantan en la espalda debajo de la piel para inyectar morfina en el l¨ªquido cerebroespinal y aliviar as¨ª el dolor cr¨®nico, argumenta Iram. Su equipo ya est¨¢ sopesando c¨®mo llevar sus hallazgos a la b¨²squeda de un tratamiento, pero reconocen que a¨²n les queda tiempo de investigaci¨®n por delante.

Eva Carro, experta en neurobiolog¨ªa del alzh¨¦imer del Instituto de Investigaci¨®n Carlos III es esc¨¦ptica de que se pueda lograr este tipo de tratamientos porque la transfusi¨®n de l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo es ¡°muy invasiva¡±. La experta cree que la prevenci¨®n es la mejor forma de abordar la complicad¨ªsima lucha contra el alzh¨¦imer. ¡°Es lo mismo que se hizo y se sigue haciendo con las enfermedades cardiovasculares; reducir o eliminar factores de riesgo modificables como las dietas hipercal¨®ricas, el sedentarismo, la hipertensi¨®n, la diabetes, el estr¨¦s, la depresi¨®n, y potenciar los factores protectores como el sue?o, la sociabilizaci¨®n, la actividad f¨ªsica¡±, detalla. Factores como estos pueden ser los responsables de un fen¨®meno sorprendente que a¨²n no ha logrado ning¨²n f¨¢rmaco: la incidencia del alzh¨¦imer en Europa y EE UU es un 13% m¨¢s baja cada d¨¦cada que pasa.

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