Un f¨¢rmaco experimental contra el alzh¨¦imer confirma efectos positivos, pero puede estar detr¨¢s de la muerte de dos pacientes

Una sensaci¨®n de incertidumbre sigue rodeando al lecanemab, el f¨¢rmaco m¨¢s prometedor contra el alzh¨¦imer que se ha desarrollado en las ¨²ltimas d¨¦cadas. Los resultados completos de un ensayo cl¨ªnico con m¨¢s de 1.700 pacientes de varios pa¨ªses, incluido Espa?a, muestran que esta droga reduce el deterioro mental que produce el alzh¨¦imer en un 27%. Este f¨¢rmaco ser¨ªa el primero en 20 a?os que ha demostrado alg¨²n efecto, aunque t¨ªmido, sobre una enfermedad devastadora que afecta a 50 millones de personas y a sus familiares en todo el mundo.

Los resultados completos de este ensayo se han presentado esta madrugada en San Francisco (EE UU) durante un congreso internacional centrado en esta enfermedad. Los datos tambi¨¦n se han publicado en New England Journal of Medicine, una de las revistas m¨¦dicas m¨¢s prestigiosas del mundo.

Un d¨ªa antes de la presentaci¨®n se supo que dos de los pacientes que participaron en el ensayo murieron por hemorragias cerebrales. Ambas defunciones est¨¢n siendo analizadas por equipos m¨¦dicos para determinar si fueron causadas por el f¨¢rmaco. En uno de los casos, adelantado por periodistas de la revista Science, los m¨¦dicos de la paciente aseguran que si no hubiera tomado lecanemab, la mujer seguir¨ªa viva.

Estas dos muertes pueden estar relacionadas con una interacci¨®n entre f¨¢rmacos anticoagulantes y el propio lecanemab, un anticuerpo monoclonal que ha sido dise?ado para atacar y destruir las concentraciones de prote¨ªna amiloide en el cerebro, que son un marcador cl¨¢sico de la enfermedad.

Eisai, la farmac¨¦utica japonesa que ha desarrollado lecanemab junto a la estadounidense Biogen, ha explicado a EL PA?S que no pueden decir nada sobre los casos concretos de personas involucradas en el ensayo, pues lo impiden las pol¨ªticas de privacidad. El estudio, revisado por expertos independientes y sometido al control de un panel de especialistas m¨¦dicos, asegura que durante los 18 meses que dur¨® el ensayo cl¨ªnico no hubo m¨¢s muertes en el grupo que tomaba el f¨¢rmaco que en el que recib¨ªa placebo. Ninguna de las muertes ¡ªseis en los tratados, siete en los no tratados¡ª, estuvo relacionada con lecanemab, asegura el trabajo.

Las personas que recibieron el tratamiento s¨ª tuvieron un mayor ¨ªndice de efectos adversos, incluidas peque?as hemorragias cerebrales, aunque la mayor¨ªa no suelen revestir gravedad. La frecuencia de hemorragias mayores en el cerebro es muy reducida en ambos grupos, aunque seis veces mayor en el de lecanemab; 0,6% frente a 0,1%. El 7% de los pacientes tratados tuvieron efectos adversos que obligaron a interrumpir el tratamiento, mientras que en el grupo de placebo el porcentaje fue del 3%.

En el ensayo participaron personas de 50 a 90 a?os que presentaban p¨¦rdidas leves de memoria debidas al alzh¨¦imer, pero no s¨ªntomas graves ni discapacidad importante. El deterioro cognitivo se midi¨® con un test muy usado en esta enfermedad que incluye la percepci¨®n del paciente y sus m¨¦dicos y cuidadores sobre capacidades mentales y f¨ªsicas. Este examen tiene una puntuaci¨®n de 0 ¡ªcuando no hay rastro de alzh¨¦imer¡ª a 18. Pasado a?o y medio, el deterioro de las personas que tomaron lecanemab fue 0,45 puntos menor que el de las que tomaron placebo. Las decenas de m¨¦dicos de todo el mundo que firman el estudio reconocen que esta mejora es ¡°modesta¡±.

Juan Fortea, neur¨®logo del Hospital Sant Pau de Barcelona que ha participado en el ensayo, explica que la presentaci¨®n ¡°ha sido muy esperanzadora y los resultados, muy s¨®lidos dentro de la modestia¡±. ¡°Los datos sobre seguridad [y efectos adversos] son bastante tranquilizadores¡±, ha a?adido.

La gran pregunta es si este resultado, que es significativo a nivel estad¨ªstico, tiene tambi¨¦n un efecto cl¨ªnico perceptible. Por ahora, la mejora es tan t¨ªmida que probablemente ni los pacientes ni los cuidadores sean capaces de notarla.

David P¨¦rez, jefe de neurolog¨ªa del Hospital 12 de Octubre de Madrid, explica: ¡°Normalmente, se considera que en alzh¨¦imer el paciente necesita un punto de diferencia para notar algo. En alzh¨¦imer temprano, como son estos casos, la diferencia debe ser a¨²n mayor, de 1,6 puntos¡±, a?ade el m¨¦dico, quien no ha participado en el ensayo.

La clave es si el efecto positivo aumenta con el tiempo o se estanca, como ahora ocurre con los f¨¢rmacos disponibles para esta enfermedad, que alivian los s¨ªntomas, pero son incapaces de curarla. Si la reducci¨®n de deterioro mental se acumula cuatro a?os o m¨¢s, se alcanzar¨ªan efectos palpables para m¨¦dicos, cuidadores y pacientes. En ese caso el f¨¢rmaco habr¨ªa hecho historia al ser capaz de modificar el curso de esta enfermedad, algo que nadie ha conseguido desde que en 1906 el neur¨®logo alem¨¢n Alois Alzh¨¦imer la descubri¨® en una mujer de 50 a?os que sufr¨ªa paranoia, insomnio, cambios de humor repentinos, p¨¦rdida de memoria y confusi¨®n.

En opini¨®n de P¨¦rez, portavoz de la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa, hay que mantener este ensayo en marcha unos cuatro a?os para resolver las dudas. Esto adem¨¢s har¨ªa aflorar efectos secundarios peligrosos y poco frecuentes, como hemorragias letales. Si el lecanemab fuese aprobado para todas las personas con s¨ªntomas leves de alzh¨¦imer, presentar¨ªa retos materiales inasumibles para sistemas sanitarios como el espa?ol, pues requiere administraciones por v¨ªa intravenosa cada dos semanas, advierte el m¨¦dico.

Las empresas responsables de este medicamento han confirmado que seguir¨¢n en marcha con el ensayo, pero no esperar¨¢n para conseguir que las autoridades m¨¦dicas lo aprueben. Eisai y Biogen ya presentaron una solicitud por v¨ªa r¨¢pida que la Agencia Federal de Medicamentos de EE UU (FDA) analizar¨¢ en enero de 2023. Un portavoz de Eisai ha confirmado a este diario que presentar¨¢n tambi¨¦n una solicitud completa ¡ªcon un an¨¢lisis m¨¢s largo y exhaustivo¡ª ante la FDA y sus hom¨®logas europea ¡ªla EMA¡ª y japonesa.

Los resultados del ensayo tambi¨¦n tienen una lectura cient¨ªfica interesante. 116 a?os despu¨¦s de su descubrimiento se sigue desconociendo la causa de esta enfermedad. S¨ª se sabe que los dep¨®sitos de mol¨¦culas nocivas comienzan a aparecer unos 20 a?os antes de los primeros s¨ªntomas. Cuando se diagnostica el alzh¨¦imer, ya es demasiado tarde para evitarlo.

Las prote¨ªnas amiloides que se acumulan en el cerebro han sido una de las principales sospechosas, pero nunca se ha demostrado una relaci¨®n directa entre estos agregados y el curso imparable de esta enfermedad cr¨®nica. El lecanemab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra las protofibrillas de amiloide, una de las configuraciones que toma esta prote¨ªna en el cerebro. El ensayo ha demostrado que la droga reduce los niveles de esta mol¨¦cula en el cerebro y tambi¨¦n ha demostrado un menor deterioro cognitivo. Esto probar¨ªa que la amiloide es al menos una de las culpables de la dolencia, aunque probablemente no la ¨²nica y tal vez ni siquiera la m¨¢s importante. Otras hip¨®tesis se basan en la prote¨ªna Tau, en procesos inflamatorios causados por el propio sistema inmune o incluso a infecciones virales.

Hasta ahora se han gastado miles de millones de euros en desarrollar f¨¢rmacos contra la amiloide, pero ninguno hab¨ªa obtenido resultados. El m¨¢s reciente era el prometedor gantenerumab, otro anticuerpo que elimina la prote¨ªna amiloide desarrollado por la farmac¨¦utica Roche cuyos resultados negativos tambi¨¦n se han presentado en San Francisco. A mediados de 2023 Lilly planea desvelar los resultados de su ensayo con donanemab, otra mol¨¦cula similar a las anteriores que tambi¨¦n se dirige contra la amiloide.

Existe tambi¨¦n una enorme derivada econ¨®mica. Los anticuerpos monoclonales est¨¢n entre los f¨¢rmacos m¨¢s caros del mundo. El aducanumab ¡ªun anticuerpo parecido a lecanemab que fue desarrollado por Biogen contra el alzh¨¦imer¡ª costaba 56.000 d¨®lares por paciente. Los ensayos cl¨ªnicos de ese f¨¢rmaco no mostraron beneficios claros, pero contra todo pron¨®stico fue aprobado por la FDA. Varios expertos que hab¨ªan participado en la evaluaci¨®n y no estaban de acuerdo con la conclusi¨®n dimitieron de sus cargos. El medicamento ha sido un fracaso m¨¦dico y econ¨®mico para Biogen.

Desde que se conocieron los resultados prelimimares de lecanemab esta compa?¨ªa y su asociada Eisai no han dejado de subir en bolsa y Biogen ha podido recuperar buena parte de sus p¨¦rdidas. Si finalmente el f¨¢rmaco es aprobado, ambas farmac¨¦uticas saben que traer¨¢ enormes beneficios. Si eso sucede se plantean muchas dudas de a qu¨¦ pacientes se dar¨¢ lecanemab, durante cu¨¢nto tiempo y a qu¨¦ precio, ya que a¨²n no se ha fijado su coste.

Eva Carro, investigadora principal del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, se muestra muy esc¨¦ptica ante los resultados publicados. ¡°El estudio no ha mostrado beneficios cl¨ªnicos¡±, recuerda. ¡°Adem¨¢s este f¨¢rmaco hay que darlo cada dos semanas por inyecci¨®n intravenosa a precios de decenas de miles de euros, es inviable¡±, zanja.

Miguel Medina, director cient¨ªfico adjunto del mismo centro, resalta que el nuevo estudio supone ¡°un hito¡±, aunque solo se hayan observado efectos modestos. ¡°Teniendo en cuenta el precedente de aducanumab, que fue aprobado sin que hubiese efectividad significativa, yo creo que la FDA aprobar¨¢ este nuevo f¨¢rmaco¡±, se?ala. ¡°La clave estar¨¢ en para qu¨¦ pacientes lo aprueba y cu¨¢les no podr¨ªan tomarlo por efectos secundarios peligrosos. Precisamente los pacientes con la mutaci¨®n APOE-¦Å4, que aumenta el riesgo de alzh¨¦imer, parecen ser los que m¨¢s complicaciones pueden sufrir. Yo creo que con estos resultados se abre un nuevo camino. Probablemente no sea este f¨¢rmaco el que acabe us¨¢ndose, sino tal vez otros futuros m¨¢s efectivos y con menos riesgos¡±, concluye.

Maril¨® Almagro, presidenta de la Confederaci¨®n Espa?ola de Alzh¨¦imer, cree que los resultados ¡°son una buena noticia¡±. ¡°Creemos que la v¨ªa es seguir investigando para contar con un diagn¨®stico temprano, ya que estos f¨¢rmacos, cuanto antes se administren, mejor. Adem¨¢s hay que seguir investigando en este tipo de medicamentos para que ese porcentaje de efectividad aumente.

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