¡°Nuestros microbios intestinales pueden controlar la respuesta al c¨¢ncer¡±

Arlene Sharpe ha hecho descubrimientos fundamentales para el desarrollo de la inmunoterapia contra el c¨¢ncer. A finales de los a?os 90, esta pat¨®loga e inmun¨®loga de la Escuela de Medicina de Harvard (EE UU) demostr¨® que la ausencia de la mol¨¦cula CTLA-4 hac¨ªa que los ratones transg¨¦nicos sufriesen una grave enfermedad autoinmune que se infiltraba en sus ¨®rganos vitales y los destru¨ªa como si no fueran parte de su cuerpo. En cambio, la presencia de esta mol¨¦cula manten¨ªa a las c¨¦lulas inmunitarias a raya. A?os despu¨¦s, su equipo codescubri¨® PD-L1, otra mol¨¦cula con efectos similares que se expresaba en las c¨¦lulas del sistema inmune, pero tambi¨¦n en las de los vasos sangu¨ªneos, la placenta y ¡ªsorpresa¡ª las c¨¦lulas tumorales. En 2011 se aprob¨® la primera inmunoterapia de alta eficacia basada en inhibir CTLA-4 para desencadenar una respuesta inmunitaria contra el melanoma. Poco despu¨¦s llegaron inhibidores de PD-1 y PD-L1 que se est¨¢n aplicando en otros tumores de alta incidencia.

Sharpe tambi¨¦n dirige programas de inmunolog¨ªa del c¨¢ncer en los hospitales Dana-Farber y Brigham Women's de Boston. Posee patentes sobre sus descubrimientos cuyos beneficios se dedican en parte a financiar m¨¢s investigaciones sobre estas mol¨¦culas y otras similares que pueden servir para aumentar la sensibilidad del sistema inmune contra microbios y tumores o para disminuirla y evitar rechazos de trasplantes y combatir enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1. De visita en Madrid para impartir una conferencia en el Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) dentro de la serie Distinguished Seminars, la investigadora estadounidense explica en esta entrevista c¨®mo ser¨¢n los tratamientos oncol¨®gicos del futuro y por qu¨¦ cree necesario que Espa?a apueste m¨¢s por la investigaci¨®n b¨¢sica.

Pregunta. ?Qu¨¦ le dir¨ªa a alguien que acaba de contraer c¨¢ncer?

Respuesta. Que la inmunoterapia puede tener beneficios asombrosos. En algunos tumores este tipo de f¨¢rmacos ya es la primera l¨ªnea de tratamiento y en otros se da en combinaci¨®n. He conocido a pacientes a los que les ha funcionado la terapia de PD-1. Conozco uno con c¨¢ncer de pulm¨®n de c¨¦lulas no peque?as que lleva varios a?os sin c¨¢ncer. Recorre 16 kil¨®metros en bicicleta para venir al hospital a hacerse sus revisiones.

?P. EE UU puso en marcha en 2016 el megaproyecto Cancer Moonshot que pretende ¡°acabar con el c¨¢ncer tal y como lo conocemos¡±. ?Es realista?

Buscamos terapias combinadas para que m¨¢s gente pueda curarse de c¨¢ncer

R. Creo que se llegar¨¢. Hay tanta gente con tanta creatividad trabajando en este problema que soy muy optimista. Identificaremos combinaciones de f¨¢rmacos que nos llevar¨¢n a mejores tratamientos. Se est¨¢ trabajando mucho en los tumores m¨¢s agresivos que tienen un ambiente diferente y que usan mecanismos distintos como el c¨¢ncer de p¨¢ncreas, el cerebral y tambi¨¦n el de colon. Yo participo en un proyecto en el que estamos secuenciando el ADN de todas las c¨¦lulas diferentes que hay en el microambiente de tumores de colon antes y despu¨¦s de aplicarles inmunoterapia para ver qu¨¦ cambia y qu¨¦ no, y as¨ª identificar nuevas dianas y combina inmunoterapia, terapias dirigidas, radioterapia, y otros tratamientos.

P. ?C¨®mo est¨¢n ayudando a los pacientes los descubrimientos b¨¢sicos sobre las mol¨¦culas que modulan la respuesta inmune?

R. Este conocimiento se ha traducido en una terapia conocida como inhibidores de punto de control inmunitario. Esta es una ruta clave en el microambiente del tumor que inhibe la respuesta inmune. Ahora hay varias drogas basadas en anticuerpos que se dirigen a PD-1 o PD-L1 para tratar el c¨¢ncer y est¨¢n teniendo un efecto dram¨¢tico. Este tipo de tratamiento ya ha sido aprobado para tratar 10 tipos de tumores. Primero para melanoma y c¨¢ncer de pulm¨®n, ri?¨®n, y el a?o pasado se aprob¨® para todos los tumores, indistintamente de su localizaci¨®n, que tengan una tasa de mutaci¨®n alta. Esto est¨¢ beneficiando a los pacientes de muchas formas, aunque no todos responden al tratamiento.

Nuestras sociedades deben hacer m¨¢s para que las mujeres con talento no sean expulsadas de sus carreras

P. Unos dos tercios de los pacientes no responden a estos nuevos f¨¢rmacos. ?Se puede solucionar ese problema?

R. Ahora se est¨¢n buscando marcadores biol¨®gicos que ayuden a predecir qui¨¦n responder¨¢ al tratamiento y crear terapias combinadas de estos y otros f¨¢rmacos de forma que m¨¢s gente pueda curarse. Nuestro trabajo es encontrar otras rutas de inhibici¨®n, como LAG-3 y Tigit. En modelos animales hemos visto que si bloqueas dos de estas rutas puedes tener mejores resultados. Pero no sabemos si bloquear dos de estos elementos afecta a las mismas c¨¦lulas que bloquear otros dos diferentes. Parte de nuestro trabajo actual es entender esas combinaciones.

P. Usted investiga si los microbios intestinales provocan que la inmunoterapia no funcione en algunos pacientes

R. Nuestro microbioma puede controlar nuestra respuesta al c¨¢ncer y otras enfermedades con un factor inmunol¨®gico. Estamos estudiando c¨®mo los microbios intestinales determinan la inmunidad antitumoral y, en particular, qu¨¦ microbios o qu¨¦ mol¨¦culas microbianas interact¨²an con PD-1. Una forma de usarlo ser¨ªa a trav¨¦s de trasplantes microbianos combinados con inmunoterapia de PD-1. Otro es identificar las mol¨¦culas microbianas m¨¢s interesantes, producirlas, y suministrarlas junto a la inmunoterapia.

P. ?Qu¨¦ le parecen otro tipo de tratamientos en desarrollo como los virus oncol¨ªticos y las vacunas?

R. Son muy interesantes. Yo colaboro con Catherine Wu en un proyecto para tratar el glioblastoma con vacunas de neoant¨ªgenos. Hay tumores que llamamos calientes, porque est¨¢n inflamados, pero otros son fr¨ªos, y con esos tienes que pensar en nuevas estrategias para hacer que el sistema inmune se infiltre en ellos y los ataque. La vacunaci¨®n es una forma de hacer que un tumor se caliente para poder matarlo.

Nosotros no comenzamos esta investigaci¨®n con la idea de tratar el c¨¢ncer y mira d¨®nde ha llevado. La investigaci¨®n b¨¢sica es la carretera que nos lleva al futuro

P. Usted es la ¨²nica mujer a la que se destaca entre los pioneros de la inmunoterapia. En muchos pa¨ªses, incluido EE UU, las m¨¦dicas ganan menos que los m¨¦dicos. En oncolog¨ªa adem¨¢s ocupan menos puestos de responsabilidad. Es un problema que afecta a muchas otras disciplinas ?C¨®mo podr¨ªa evitarse?

R. Las mujeres necesitan m¨¢s apoyo durante su carrera, especialmente cuando empiezan a tener hijos. Necesitamos mecanismos que les permitan compaginar la familia y la carrera. Yo he tenido estudiantes as¨ª y las he apoyado para que puedan seguir siendo productivas y pasen al siguiente nivel. Nuestras sociedades deben hacer m¨¢s para que las mujeres con talento no sean expulsadas de sus carreras.

P. En Espa?a ha habido una reducci¨®n significativa del gasto en investigaci¨®n respecto a otros pa¨ªses europeos. ?Qu¨¦ le dir¨ªa al presidente del Gobierno sobre la conexi¨®n entre la ciencia b¨¢sica y los beneficios para la sociedad?

R. He tenido la oportunidad de hablar ante el Congreso de EE UU sobre esto y creo que la historia de PD-1 es un ejemplo magn¨ªfico de c¨®mo la ciencia b¨¢sica puede aportar beneficios para todos. Nosotros no comenzamos esta investigaci¨®n con la idea de tratar el c¨¢ncer, y mira d¨®nde ha llevado. La investigaci¨®n b¨¢sica es la carretera que lleva al futuro. Todo el mundo deber¨ªa tener conocimientos b¨¢sicos de ciencia desde una edad muy temprana porque al final esa poblaci¨®n educada va a tener que votar sobre asuntos que tienen que ver con la ciencia. Es importante que todos sepamos que los descubrimientos importantes pueden tardar mucho tiempo en llegar.