Descubierta una huella epigen¨¦tica que predice la respuesta a la inmunoterapia en c¨¢ncer de pulm¨®n

Las c¨¦lulas tumorales son unas artistas del camuflaje. Les va la vida en ello. Aprenden a esconderse del sistema inmune, que est¨¢ dise?ado para combatirlas, y, en una carrera por la supervivencia, perfeccionan sus disfraces cada vez que la ciencia desarrolla f¨¢rmacos que logran descubrirlas y destruirlas. Dentro del arsenal terap¨¦utico para combatirlas, ha entrado pisando fuerte la inmunoterapia, que ayudan a reactivar el sistema inmune, estimul¨¢ndolo para que reconozca y ataque esas c¨¦lulas malignas. Sin embargo, pese a los buenos resultados en algunos pacientes y tipos de c¨¢ncer, la inmunoterapia es poco o nada efectiva en otros casos y los cientificos siguen buscando el porqu¨¦. Los ¨²ltimos en dar con una clave ha sido el equipo del doctor Manel Esteller, del Instituto de Investigaciones Biom¨¦dicas de Bellvitge (Idibell), que han encontrado una huella epigen¨¦tica que predice la respuesta de la inmunoterapia m¨¢s com¨²n en c¨¢ncer de pulm¨®n.

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En ese af¨¢n por entender por qu¨¦ la inmunoterapia funciona en unos casos y en otros no, la comunidad cient¨ªfica ha apuntado a la gen¨¦tica, al sexo del paciente, a factores ambientales o incluso a las bacterias intestinales que conforman el microbioma para explicarlo. Ahora, Esteller y su equipo han puesto luz a lo que ocurre con una inmunoterapia concreta ¡ªcon el anticuerpo anti-PD-1¡ª en c¨¢ncer de pulm¨®n, donde solo responden al tratamiento uno de cada cuatro pacientes.

Dentro de un estudio internacional que ha contado con el apoyo de la Obra Social La Caixa, los investigadores del Idibell han analizado los tumores de un grupo de pacientes tratados con el anticuerpo anti-PD-1. En concreto, los cient¨ªficos han puesto el foco en el epigenoma, esto es, en todo el entramado de compuestos qu¨ªmicos y prote¨ªnas que se pegan a los genes y, aunque no modifican su secuencia, s¨ª provocan variaciones qu¨ªmicas que afectan a sus funciones. Esteller y su equipo pensaban que estos elementos, que funcionan como una especie de interruptores encendiendo o apagando la actividad de los genes (metilaci¨®n del ADN), tendr¨ªan que jugar alg¨²n papel dentro de esa capacidad de las c¨¦lulas tumorales para sortear al sistema inmune. Y no iban desencaminados.

Los investigadores encontraron que todos los pacientes que respond¨ªan mejor al tratamiento ten¨ªan un factor epigen¨¦tico com¨²n, una serie de zonas dentro del epigenoma con un estado de metilaci¨®n similar. Lo llamaron EPIMMUNE. Estaba en un tercio de los tumores de pulm¨®n y se relacion¨® con una mayor sensibilidad al tratamiento y un mejor pron¨®stico del paciente. "Esta firma EPIMMUNE presenta un enriquecimiento en linfocitos T y B, mientras que los pacientes no respondedores a la terapia presentan un microambiente tumoral fr¨ªo, con c¨¦lulas inhibidoras de la inmunidad", explica Esteller.

El investigador, que ha publicado el hallazgo en la revista cient¨ªfica The Lancet Respiratory Medicine, se?ala que el microambiente que rodea al tumor es capital para entender la respuesta a la inmunoterapia: si tiene m¨¢s fibrosis, son menos sensibles; si tiene m¨¢s c¨¦lulas de la l¨ªnea linfoide, el paciente tambi¨¦n responder¨¢ mejor, mientras que si tiene m¨¢s c¨¦lulas de la l¨ªnea mieloide, el tumor ser¨¢ menos sensible.

Esteller asegura que el descubrimiento de esta huella epigen¨¦tica ayudar¨¢ a dirigir mejor los tratamientos e, incluso, buscar alternativas terap¨¦uticas para que la inmunoterapia sea m¨¢s efectiva. "Si tiene un Epimmune negativo, podemos buscar tratamientos para hacer sensible al tumor a la inmunoterapia, por ejemplo bajando la l¨ªnea mieloide", agrega.

Adem¨¢s, el investigador abre la puerta a ampliar las investigaciones a otros tumores y otras inmunoterapias. En melanoma responden el 70% de los pacientes a los tratamientos con inmunoterapia, pero en c¨¢ncer de pr¨®stata, apenas el 1%.