La medicina de precisi¨®n sale al rescate de la quimioterapia en los tumores m¨¢s agresivos

El germen de la quimioterapia ol¨ªa a ajo quemado, a r¨¢bano picante, a mostaza, recuerda Siddhartha Mukherjee en su obra El emperador de todos los males. Una biograf¨ªa del c¨¢ncer. Este onc¨®logo y divulgador cient¨ªfico se refiere al gas mostaza, un compuesto t¨®xico utilizado como arma qu¨ªmica que se escond¨ªa en los obuses durante la Primera Guerra Mundial. De ah¨ª, de una guerra, sali¨® precisamente uno de los grandes tratamientos que desarroll¨® la ciencia del siglo XX para librar su particular batalla contra el c¨¢ncer: la quimioterapia. La exposici¨®n a ese gas mostaza, que a corto plazo provocaba quemaduras en la piel, ampollas, ceguera y problemas respiratorios, produc¨ªa a largo plazo un efecto inesperado: dejaba bajo m¨ªnimos los gl¨®bulos blancos de la m¨¦dula ¨®sea. Pasaron muchos a?os desde los primeros bombardeos con gas mostaza hasta que se cay¨® en la cuenta de que esos efectos que produc¨ªa, en un contexto controlado y con dosis reducidas, podr¨ªan servir para fulminar, por ejemplo, esos gl¨®bulos blancos que crecen anormalmente r¨¢pido (leucemia).

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En busca del tal¨®n de Aquiles del c¨¢ncer de mama m¨¢s agresivo

Una inmunoterapia de precisi¨®n para el c¨¢ncer de mama

Las posibilidades terap¨¦uticas del gas mostaza y sus descendientes se fueron puliendo con los a?os hasta desarrollar un arsenal quimioter¨¢pico que ahora funciona como primera l¨ªnea de tratamiento en muchos tumores. Sin embargo, estas terapias a veces fallan: por un lado, la quimioterapia dispara por aspersi¨®n, matando a las c¨¦lulas malignas, pero tambi¨¦n las sanas, lo que provoca importantes efectos secundarios; por otra parte, en su af¨¢n natural de supervivencia, el c¨¢ncer ha aprendido a sortear estos tratamientos t¨®xicos y no responde a los ataques.

Pero al rescate de la quimioterapia ha llegado en los ¨²ltimos a?os un ej¨¦rcito de f¨¢rmacos de precisi¨®n para reforzar la l¨ªnea defensiva. Por ejemplo, medicamentos que son capaces de quitarle el disfraz a las c¨¦lulas tumorales y hacer que los linfocitos del propio sistema inmune reconozcan estas c¨¦lulas y las maten (inmunoterapia). Tambi¨¦n se han desarrollado tratamientos que, literalmente, matan de hambre a las c¨¦lulas malignas (antiangiog¨¦nicos), y otras terapias que inhiben las funciones de prote¨ªnas que ayudan a que los tumores proliferen. Todo ese arsenal terap¨¦utico est¨¢ en marcha y ya ha dado sus frutos en el campo de batalla.

Durante el congreso europeo de oncolog¨ªa celebrado el pasado fin de semana en Munich, se ha vuelto a constatar, de hecho, el potencial que tiene la combinaci¨®n de f¨¢rmacos de precisi¨®n con quimioterapia para mejorar la supervivencia y la progresi¨®n de los tumores m¨¢s agresivos. En esta conferencia se ha presentado, por ejemplo, la primera inmunoterapia para el c¨¢ncer de mama triple negativo, un tumor que afecta al 15% de las mujeres y que ten¨ªa un pron¨®stico de 18 meses. Este estudio, en el que han participado nueve hospitales espa?oles, demuestra que la combinaci¨®n de quimioterapia con atezolizumab ¡ªuna inmunoterapia comercializada por la farmac¨¦utica Roche, la compa?¨ªa que ha pagado la presencia de EL PA?S en este congreso¡ª, mejora la supervivencia y la progresi¨®n libre de enfermedad (el tiempo que el enfermo est¨¢ sin que rebrote el tumor) en un subtipo de pacientes muy concreto y con escasas alternativas terap¨¦uticas: aquellas mujeres con c¨¢ncer de mama de tipo triple negativo, que ya tiene met¨¢stasis en otros ¨®rganos del cuerpo y que, adem¨¢s, tiene la particularidad molecular de que sus c¨¦lulas tumorales tienen sobreexpresada una prote¨ªna (llamada PDL-1), que hace que el sistema inmune no reconozca estas c¨¦lulas. Lo que hace el atezolizumab es, precisamente, bloquear esta prote¨ªna y espabilar a los linfocitos para que reconozcan estas c¨¦lulas malignas.

"Es el primer estudio que marca un hito en c¨¢ncer de mama triple negativo", apunta la doctora Eva Ciruelos

Este estudio, publicado en la revista cient¨ªfica New England Journal of Medicine (NEJM), prueba por primera vez el ¨¦xito de la inmunoterapia en un subtipo de tumor donde este tratamiento nunca hab¨ªa cosechado grandes ¨¦xitos. ¡°El 40% de las pacientes ten¨ªan expresado el marcador PDL-1 y es en esta poblaci¨®n donde el f¨¢rmaco ha demostrado este impacto tan importante: el riesgo de progresi¨®n o de muerte por el tumor se reduce un 40%¡±, apunta la doctora Eva Ciruelos, onc¨®loga del hospital 12 de octubre de Madrid y participante del estudio. La mediana de supervivencia entre las pacientes con PDL-1 positivo que recibieron una combinaci¨®n de quimio e inmunoterapia fue de 7,5 meses frente a los cinco meses de aquellas que solo recibieron quimio. ¡°Es el primer estudio que marca un hito en c¨¢ncer de mama triple negativo, con un par¨¢metro de biomarcador [la presencia de sobreexpresi¨®n de la prote¨ªna PDL-1] que tiene un valor predictivo de beneficio indiscutible y donde el beneficio no solo se ve en supervivencia libre de progresi¨®n, sino en supervivencia global¡±, zanja Ciruelos.

En el congreso de ESMO tambi¨¦n se presentaron buenos resultados del atezolizumab con otra combinaci¨®n de quimioterapia para un tipo de tumores pulmonares. Se trata del c¨¢ncer de pulm¨®n metast¨¢sico no microc¨ªtico y no escamoso, un subgrupo que supone alrededor del 80% de los casos. Los pacientes tratados con esta combinaci¨®n de f¨¢rmacos ten¨ªan una media de supervivencia de 18,6 meses, cinco m¨¢s que en los pacientes tratados con quimioterapia y placebo. ¡°Hasta hace un tiempo, el tratamiento para estos pacientes era la quimioterapia. Lo que vemos es que al a?adir inmunoterapia a la quimio mejora los resultados. Y esto es un cambio en el est¨¢ndar de tratamiento¡±, valora la doctora Margarita Majem, del hospital Sant Pau de Barcelona, que ha participado en el estudio. La onc¨®loga se?ala que, aunque una mejora de cinco meses pueda parecer un resultado modesto, ¡°lo importante de estos estudios es la cola de largos supervivientes¡±: ¡°Ves que a los dos a?os un porcentaje de pacientes siguen vivos y estos son los que sacan m¨¢s beneficio¡±, agrega.

Inhibidores de PRPA tras la quimio

Pero no solo la inmunoterapia acompa?a a la quimio en la lucha contra el c¨¢ncer. Un estudio presentado en c¨¢ncer de ovario y publicado tambi¨¦n en el NEJM constata que el olaparib, un inhibidor de PRPA ¡ªuna prote¨ªna que participa en la reparaci¨®n del ADN¡ª mejora la supervivencia de las pacientes si se usa como tratamiento de mantenimiento despu¨¦s de la terapia inicial (cirug¨ªa para eliminar la mayor cantidad de tumor posible y quimioterapia). El estudio se ha realizado en mujeres con carcinoma epitelial de alto grado (estos suponen el 80% de los tumores de ovario diagnosticados) y mutaciones en el gen BRCA. ¡°Se ha logrado reducir hasta un 70% el riesgo de progresi¨®n de la enfermedad¡±, apunta la doctora Ana Oaknin, del Vall d¡¯Hebron Instituto de Oncolog¨ªa y coautora del estudio

¡°Estos estudios cambian la pr¨¢ctica o confirman el cambio de la que ya se estaba haciendo, pero no de forma definitiva¡±, se?ala el onc¨®logo Josep Tabernero

Los genes BRCA activan prote¨ªnas que ayudan a reparar el adn. Cuando sufren una mutaci¨®n (el 20% de las mujeres con c¨¢ncer de ovario avanzado), los procesos de reparaci¨®n del adn fallan y aumenta el riesgo de c¨¢ncer de ovario a edades tempranas y que proliferen las c¨¦lulas tumorales. Lo que hace el olaparib es, precisamente, dirigirse a las c¨¦lulas tumorales para desactivar la funci¨®n de la enzima PRPA como reparadora de su adn y dejar que mueran. ¡°El 60% de las pacientes estaban libres de progresi¨®n. No hay lugar a dudas de la robustez del f¨¢rmaco. La adici¨®n del olaparib reduce el riesgo de recurrencia¡±, zanja Oaknin.

El presidente de ESMO, Josep Tabernero, apunta que estudios como el de mama y el de ovario marcan un antes y un despu¨¦s en la atenci¨®n a los pacientes. ¡°Estos estudios cambian la pr¨¢ctica cl¨ªnica o confirman el cambio de pr¨¢ctica que ya se estaba haciendo pero no de forma definitiva¡±, asegura.