Hacia una vacuna universal de la gripe gracias a las llamas

Una combinaci¨®n de anticuerpos de llamas y de humanos administrada mediante un virus protege de casi todos los tipos de gripe. El experimento se ha realizado en ratones y muestra toda la complejidad de la lucha contra el virus de la gripe o influenza, pero tambi¨¦n buena parte del ingenio humano. Aunque a¨²n queda mucho para su ensayo en humanos y muchas cosas pueden salir mal hasta entonces, esta nueva estrategia acerca la promesa de una vacuna universal contra la influenza.

El virus de la gripe es uno de los m¨¢s escurridizos que hay. Adem¨¢s de los centenares de tipos, subtipos y cepas identificados, su tasa de mutaci¨®n ¡ªy as¨ª escapar al radar del sistema inmunitario¡ª es muy alta. Buena parte de esa habilidad del virus para la fuga se la debe a una sustancia que, como si fueran flores, brota de su superficie en ramilletes de tres en tres. Se llama hemaglutinina (HA), una prote¨ªna que destaca en un doble sentido: es la encargada de fijar el virus a la c¨¦lula infectada pero tambi¨¦n es la parte m¨¢s expuesta y a la que primero reaccionan las defensas.

Por eso, las vacunas actuales apuntan contra la hemaglutinina, en particular sus tres cabezas. Pero esta porci¨®n es tambi¨¦n la m¨¢s mutable. En 1968 un brote de gripe iniciado en Hong Kong degener¨® en la tercera mayor pandemia del siglo. En apenas un a?o muri¨® un mill¨®n de personas. Su enorme impacto se debi¨® en buena medida a que las defensas humanas no estaban entrenadas. El virus, el H3N2, mostraba una variaci¨®n en la cabeza de la HA que retras¨® su detecci¨®n por parte de los anticuerpos. Desde mediados del siglo pasado, el virus de la gripe H3N2 ha sufrido 75 cambios en las prote¨ªnas HA. Esto ejemplifica porqu¨¦ la vacuna es tambi¨¦n diferente cada a?o y solo puede dise?arse para una o dos de las cepas dominantes cada temporada.

A diferencia de los humanos, los anticuerpos de cam¨¦lidos son m¨¢s peque?os y tienen diferentes objetivos

Un amplio grupo de investigadores han ideado una estrategia compleja y muy diferente: si la cabeza de la HA es muy variable, ?por qu¨¦ no ir contra los tallos que la unen al resto del virus? Aunque no son los primeros en hacerse esta pregunta, su respuesta s¨ª es diferente y, sobre todo, ha resultado exitosa. La han probado en ratones y, aunque muy preliminares, sus resultados son realmente esperanzadores. La pr¨¢ctica totalidad de los roedores sobrevivieron a dosis letales de diversos tipos de gripe y la inmunizaci¨®n dur¨® meses.?

El camino hasta obtener los resultados, que publica ahora Science, es fascinante. A diferencia de la parte superior, el tallo de la hemaglutinina apenas cambia con el tiempo. Adem¨¢s, es muy similar entre unos tipos de virus y otros. La teor¨ªa es impecable: si encontr¨¢ramos unos anticuerpos que se pegaran al virus por el tallo de la HA, impedir¨ªan que este pudiera adherirse a las c¨¦lulas usando la cabeza de la HA. Pero la mayor¨ªa de los anticuerpos no reaccionan ante esta porci¨®n del virus y, de hacerlo, no se acoplar¨ªan. La llave para esa cerradura estaba en los camellos, las alpacas o las llamas.

"Los anticuerpos de los cam¨¦lidos se conocen desde hace alg¨²n tiempo y tienen varias propiedades ¨²nicas que los hacen atractivos para el desarrollo de f¨¢rmacos", explica en un correo electr¨®nico el investigador de la divisi¨®n de enfermedades infecciosas y vacunas de Janssen y coautor del estudio, Joost Kolkman. En efecto, en 1989, el profesor Raymond Hamers, entonces estudiante, encontr¨® en el sistema inmunitario de camellos y b¨²falos de agua un tipo de anticuerpos desconocidos hasta entonces. "Pueden unirse a sitios inaccesibles para los anticuerpos convencionales gracias a su forma y peque?o tama?o", a?ade Kolkman. Son unas 10 veces m¨¢s peque?os que los anticuerpos humanos.

As¨ª que Kolkman y otra treintena de cient¨ªficos seleccionaron cuatro diferentes anticuerpos de un grupo de llamas inmunizadas con vacunas contra diversos tipos de virus de la gripe o con respuesta inmune a la hemaglutinina de otros. En cultivos, vieron que detectaban y actuaban contra la HA, tres de ellos en el tallo. Pero cada tipo de anticuerpo de cam¨¦lidos actu¨® contra una determinada variedad de virus. Adem¨¢s, son monovalentes, es decir, solo se fijan a un ¨²nico punto de uni¨®n. As¨ª que decidieron fusionar varios para crear un superanticuerpo. "Se pueden vincular entre s¨ª f¨¢cilmente para crear anticuerpos multiespec¨ªficos que se unan a diferentes puntos [del virus] del mismo o diferentes objetivos. Esta multiespecificidad es clave para lograr una amplia cobertura de pat¨®genos altamente variables como la influenza", detalla el investigador holand¨¦s.

Antes de probarla en ratones, la creaci¨®n con cuatro tipos de anticuerpos diferentes de las llamas se complet¨® con una porci¨®n de un anticuerpo humano (inmunoglobulina G). La fusi¨®n buscaba, entre otras cosas, acercarse a la respuesta que tendr¨ªa el sistema inmunitario humano. "Se puede realizar la humanizaci¨®n de los anticuerpos de llama obteniendo anticuerpos que comparten m¨¢s del 98% de identidad con los anticuerpos humanos", explica Kolkman. Tras inyectar estos anticuerpos de amplio espectro a los ratones antes de infectarlos con la gripe, comprobaron que su tasa de supervivencia era mayor que con las vacunas convencionales. Es m¨¢s, vieron que algunos tipos de virus que no eran atacados por ninguno de los anticuerpos por separado s¨ª lo eran por el compuesto.

Respuesta inmune

Quedaba un ¨²ltimo gran obst¨¢culo. La gripe es un virus que afecta a las v¨ªas respiratorias y se propaga por el aire, no mediante inyecciones. Entre los autores de este experimento est¨¢n Mar¨ªa Limberis y buena parte del equipo del programa de terapia g¨¦nica de la Universidad de Pensilvania (EE UU). En 2013, Limberis demostr¨® que se pod¨ªa introducir en las mucosas nasales de ratones y hurones mediante inhalaci¨®n genes que expresaran anticuerpos. El ensayo us¨® un virus no pat¨®geno que portaba los genes, se colaba en las c¨¦lulas de las v¨ªas respiratorias y lograba crear y multiplicar anticuerpos de la gripe. Y es el paso que han repetido ahora, logrando una inmunizaci¨®n casi universal frente a la gripe en ratones.

"La respuesta inmune de ratones y humanos es muy parecida pero no id¨¦ntica", aclara el profesor de investigaci¨®n ya retirado del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa, Juan Ort¨ªn. Este investigador, referencia en Espa?a en el estudio de la gripe desde los a?os ochenta, recuerda que la estrategia expuesta no es la ¨²nica que promete no la vacuna universal, que le parece exagerado, sino una "de amplio espectro". As¨ª, el equipo del doctor Peter Palese, de la Escuela de Medicina Icahn de Nueva York, tambi¨¦n tiene por objetivo a los tallos de la hemaglutinina.

Para Ort¨ªn, "las dos estrategias van en la misma direcci¨®n: potenciar la respuesta inmune del individuo frente a la parte m¨¢s conservada de esa prote¨ªna que es clave para la inmunidad. Si eso se lograra ser¨ªa un avance enorme, con una inmunizaci¨®n o a lo sumo dos, estar¨ªamos protegidos contra cualquier virus de la gripe, no solamente de los que infectan normalmente sino contra cualquier otro que pudiera aparecer".