El CDKL5 : ¡°Cuando te advierten de la gravedad de la epilepsia precoz te preguntas si tu hija va a morir¡±

Cuando Luc¨ªa naci¨®, nadie, ni sus padres ni los m¨¦dicos que asistieron al parto imaginaban c¨®mo cambiar¨ªa su vida en los siguientes 15 d¨ªas. Hab¨ªa sido un embarazo normal, con un parto natural sin dificultades, pruebas f¨ªsicas y metab¨®licas rutinarias, test auditivo y prueba del tal¨®n sin novedad. Y se fueron a casa tranquilos. No pod¨ªan prever que apenas medio mes despu¨¦s comenzar¨ªa un rosario de pruebas m¨¦dicas e ingresos hospitalarios hasta dar con un gen mutado, el CDKL5, que celebra este lunes 17 de junio su D¨ªa Mundial de Concienciaci¨®n.

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¡°Las primeras dos semanas transcurrieron con normalidad, como cualquier beb¨¦. Pero a los 15 d¨ªas, cuando Luc¨ªa dorm¨ªa y te acercabas a su cuna, observabas que le daban espasmos en los brazos, parpadeaba mucho y empezaba a llorar muy fuerte¡±, recuerda Marta Medina, madre de Luc¨ªa, que hoy tiene tres a?os y medio. ¡°En la primera revisi¨®n con la enfermera, le volvi¨® a pasar: vibraban los brazos, parpadeaba y lloraba. Empezamos a hacer una observaci¨®n continua y a grabar v¨ªdeos que despu¨¦s pudimos ense?ar a los m¨¦dicos. Si naci¨® un 2 de noviembre, el puente del 6 de diciembre lo pasamos ingresados en el hospital porque los episodios eran m¨¢s frecuentes. El problema es que, salvo los peque?os espasmos, no hay nada f¨ªsico que muestre lo que tiene. Le hicieron una punci¨®n lumbar, para comprobar si le faltaba alguna prote¨ªna o amino¨¢cido¡­ nos comentaron que tendr¨ªamos que esperar los resultados, que ser¨ªa necesario una video electroencefalograf¨ªa y una resonancia¡­ y ah¨ª empez¨® todo¡±.

¡°Todo¡±, el diagn¨®stico de Luc¨ªa, se llama S¨ªndrome por Deficiencia CDKL5, un trastorno gen¨¦tico provocado por la mutaci¨®n del gen CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5 o quinasa dependiente de ciclina 5), que se encuentra en el cromosoma X y que se empez¨® a documentar en 2003. El gen CDKL5 est¨¢ implicado en la producci¨®n e interacci¨®n de las prote¨ªnas necesarias para el desarrollo de neuronas y conexiones neuronales, por lo que su carencia afecta al neurodesarrollo y est¨¢ directamente relacionado con la epilepsia precoz y frecuente, que adem¨¢s es f¨¢rmacorresistente. Se estima que afecta a uno de cada 40.000-60.000 nacimientos, con m¨¢s incidencia en ni?as que en ni?os. La Asociaci¨®n de Afectados de CDKL5 re¨²ne a cerca de 25 familias, que puede representar un 70% de los casos diagnosticados en Espa?a.

¡°Al poco de aquel primer ingreso hospitalario, Luc¨ªa volvi¨® a sufrir tres crisis seguidas y corrimos a urgencias del Hospital Ni?o Jes¨²s de Madrid, donde estuvimos ingresados casi un mes: le hicieron pruebas metab¨®licas, resonancia, videoelectro. Nada. No hab¨ªa nada anormal en los resultados. A los 28 d¨ªas le empezaron a poner un tratamiento contra la epilepsia¡±, explica la madre de Luc¨ªa. ¡°Nos advirtieron desde el principio que las epilepsias tan prematuras son graves, que no pintaba bien. Yo llegu¨¦ a preguntar: ¡®?Pero mi hija se va a morir?¡¯. No pod¨ªan confirmarlo ni descartarlo, pero ya nos explicaron que tendr¨ªa muchas secuelas y limitaciones, que unos ni?os evolucionan m¨¢s y otros menos. Despu¨¦s de las pruebas gen¨¦ticas, que le hicieron a ella y a nosotros, por si ¨¦ramos portadores de la mutaci¨®n del gen aunque no se hubiera manifestado, nos hablaron del CDKL5. Nosotros no lo ten¨ªamos, hab¨ªa mutado de novo en ella¡±.

La dieta cetog¨¦nica y algunos medicamentos antiepil¨¦pticos pueden reducir la frecuencia de las crisis, pero tambi¨¦n conllevan efectos secundarios graves, como sufri¨® Luc¨ªa. Lleva algo m¨¢s de tres a?os alternando las visitas al hospital con las sesiones de fisioterapia y logopeda en un centro de educaci¨®n especial. A diferencia de otros ni?os con el mismo s¨ªndrome, Luc¨ªa s¨ª usa las manos y juega con sus juguetes, controla su cuerpo y mantiene la cabeza recta, puede sentarse y mantenerse de rodillas. Tardar¨¢ m¨¢s o menos, pero sus padres conf¨ªan en que alg¨²n d¨ªa pueda dar los primeros pasos por s¨ª misma.

¡°La dieta cetog¨¦nica que le pautaron durante dos a?os ayudaba a reducir las crisis epil¨¦pticas, pero le provocaba estre?imiento agudo e hipercalciuria, que es un exceso de calcio en los ri?ones y riesgo de c¨¢lculos renales. A los cinco meses le pusieron tratamiento con ¨¢cido valproico, pero los m¨¦dicos han decidido retir¨¢rselo porque observaron que le estaba provocando m¨¢s efectos secundarios que beneficios¡±, explica Marta, lamentando el uso de este medicamento, que considera detr¨¢s del deterioro en la salud de su hija.

¡°Con el ¨¢cido valproico hab¨ªamos controlado las crisis epil¨¦pticas, pero el verano pasado sufri¨® una trombopenia -una bajada alarmante de plaquetas- y descubrieron que estaba desarrollando S¨ªndrome de Falconi, una lesi¨®n renal, que relacionaron con el ¨¢cido valproico. Desde el verano de 2018 hasta febrero de este a?o estuvo tomando pastillas 6 veces al d¨ªa para recuperar el f¨®sforo, citrato pot¨¢sico, bicarbonato¡­ nutrientes necesarios que estaba perdiendo y eliminando por la orina. El pasado febrero lleg¨® el ¨²ltimo mazazo: 9 d¨ªas en la UCI y 21 d¨ªas ingresada por una gripe A. Como el sistema inmune de estos ni?os est¨¢ tan deteriorado¡­ llegamos al hospital con fiebre alt¨ªsima e insuficiencia renal al borde de la muerte, que le provoc¨® una sepsis generalizada¡±.

Despu¨¦s de superar la sepsis y volver a casa, la vida de Luc¨ªa no fue la misma. Sus padres aseguran que algo en ella ha cambiado, que su car¨¢cter es diferente. ¡°Desde febrero, la ni?a est¨¢ muy irritable y vive en un llanto casi continuo todo el d¨ªa. No sabemos qu¨¦ le pasa. Nos han derivado al equipo de cuidados paliativos del Hospital Ni?o Jes¨²s, que adem¨¢s de tratar a ni?os en su ¨²ltima etapa de vida... tambi¨¦n atienden a otros ni?os con enfermedades cr¨®nicas, para intentar paliar los s¨ªntomas. Es dif¨ªcil entender la irritabilidad de un ni?o que no puede comunicarse. Trabajan con varias hip¨®tesis: que se trate de un dolor intenso neurop¨¢tico, que sea una manifestaci¨®n de alteraciones en la conducta, que sea una consecuencia del estr¨¦s vivido en el ¨²ltimo ingreso hospitalario donde se le retir¨® el ¨¢cido valproico, o que se trate de la sensibilidad extrema al dolor, t¨ªpica del CDKL5. Este s¨ªndrome te desbarata la vida y lo peor de todo es que no podemos hacer nada para ayudarla hasta que encuentren la causa de su irritabilidad¡±.

S¨ªntomas del CDKL5 y tratamiento

Entre los s¨ªntomas asociados al S¨ªndrome por Deficiencia de CDKL5 se encuentran los espasmos, estereotipias o movimientos involuntarios de las extremidades y manos, retraso en el desarrollo psicomotor y cognitivo, con dificultad o ausencia del habla y de la mirada social. Comparte similitudes con el S¨ªndrome de Rett, en el que se observa un primer desarrollo aparentemente normal, seguido de una regresi¨®n en el neurodesarrollo y p¨¦rdida de habilidades motoras y cognitivas. La mutaci¨®n gen¨¦tica del CDKL5 se ha relacionado con trastornos de espectro del autismo, hipersensibilidad al tacto y tono muscular pobre. Tambi¨¦n son frecuentes los problemas respiratorios y gastrointestinales, con estre?imiento y reflujo, trastornos del sue?o, bruxismo, apraxia, escoliosis y Discapacidad Visual Cortical. Aunque cada paciente es un mundo y no siempre se manifestar¨¢n todos los posibles s¨ªntomas.

Precisamente la epilepsia precoz ¨Cque puede aparecer el primer mes de vida o en los siguientes dos a?os¨C se hab¨ªa considerado hasta ahora una se?al de la alteraci¨®n del CDKL5. Pero no siempre es as¨ª: existe un 8-10% de casos de ni?os con la mutaci¨®n del gen que no sufren convulsiones ni espasmos.

¡°La campa?a de concienciaci¨®n que hemos puesto en marcha a trav¨¦s de la Asociaci¨®n de Afectados por el CDKL5 no se dirige solo a la sociedad en general, sino tambi¨¦n a la comunidad m¨¦dica y cient¨ªfica. Este s¨ªndrome es tan raro y tan reciente que el diagn¨®stico puede retrasarse por desconocimiento¡±, afirma Sandra L¨®pez, madre de Urgell, hoy de siete a?os, y miembro del equipo t¨¦cnico de la asociaci¨®n. ¡°En mi caso, mi hija Urgell empez¨® con las crisis epil¨¦pticas a los 20 d¨ªas de vida. Dec¨ªan que ¡®era una exagerada, cosas de madre primeriza¡¯, pero yo observaba que cada vez que le daba de mamar y se dorm¨ªa, la ni?a sufr¨ªa espasmos r¨ªtmicos de piernas y brazos. Era autom¨¢tico: en cuanto se dorm¨ªa yo calculaba que al minuto empezaban los espasmos, que duraban 20 segundos. Entre ingresos en el hospital, pruebas y dem¨¢s, tardamos 13 meses en poner nombre a lo que le pasaba: demasiado tiempo¡±.

La asociaci¨®n recomienda que ante la primera sospecha y observaci¨®n de espasmos se lleve al ni?o al neuropediatra, para comprobar mediante un video electroencefalograma y pruebas de neuroimagen si se trata de crisis epil¨¦pticas. Si se realiza una prueba de cariotipo, un an¨¢lisis de sangre con un panel gen¨¦tico de epilepsia donde se marcan 450 genes diferentes implicados, se puede detectar la posible mutaci¨®n del gen CDKL5. ¡°Nosotros tuvimos suerte en el Hospital Universitari de la Plana, en Vila-real, donde nos hicieron las pruebas gen¨¦ticas para confirmar el diagn¨®stico. Pero muchos especialistas desconocen ese 8% o 10% de casos que no manifiestan epilepsia y no piden m¨¢s pruebas. Tenemos varias familias en la asociaci¨®n que han tenido que sufragarse los costes del an¨¢lisis gen¨¦tico hasta que han visto que era un caso del s¨ªndrome sin epilepsia: han invertido 1.100 euros por cabeza, padres e hijo, en total 3.300 euros para hacerse este an¨¢lisis en cl¨ªnicas privadas, porque su neuropediatra no ve¨ªa necesario hacer el cariotipo¡±, aclara L¨®pez.

Un diagn¨®stico precoz es fundamental para iniciar el tratamiento o al menos, intentarlo, porque todav¨ªa no existe cura. Cient¨ªficos de Europa y Estados Unidos investigan tres posibles v¨ªas, que en las pr¨®ximas d¨¦cadas podr¨ªan resolver el enigma del gen CDKL5. Por una parte, la farmacol¨®gica, que consiste en testar los f¨¢rmacos existentes que ya se emplean para otras enfermedades raras que implican epilepsia y problemas de neurodesarrollo. Se est¨¢ investigando -con financiaci¨®n de las farmac¨¦uticas que desarrollan estos medicamentos- la efectividad del Ganaxolone, del OV935 y el Ataluren. En Estados Unidos, la FDA aprob¨® el a?o pasado un derivado del cannabis, el cannabidiol (CBD), -bajo la marca Epidiolex- para el tratamiento de las crisis epil¨¦pticas en los s¨ªndromes de Lennox-Gastaut y de Dravet. Los ensayos cl¨ªnicos que la farmac¨¦utica realiz¨® previamente en Reino Unido indicaban que el CBD reduc¨ªa a la mitad el n¨²mero de ataques en el S¨ªndrome de Dravet. Ahora se estudia si la misma sustancia podr¨ªa ayudar tambi¨¦n a controlar los espasmos en pacientes con S¨ªndrome por Deficiencia CDKL5.

Las otras dos l¨ªneas de investigaci¨®n son la terapia de reemplazo de prote¨ªna y la terapia g¨¦nica, que tratar¨ªan de sustituir en el cerebro la prote¨ªna sana CDKL5 o incluso introducir a trav¨¦s de un vector, como un virus, el gen terap¨¦utico sano CDKL5 que revirtiera la mutaci¨®n. Sin embargo, todav¨ªa quedan d¨¦cadas por delante hasta que estas opciones sean demostradas, aprobadas y pautadas como futuro tratamiento.