La ¨¦pica de investigar en el caos sin descanso, sin apoyo, casi sin dinero y con un ch¨®fer 24 horas

En la primera ola, cuando el virus entr¨® como un torrente en los hospitales y los enfermos se amontonaban en cada rinc¨®n de los centros, no se sab¨ªa apenas nada de la covid. Ni c¨®mo se transmit¨ªa ni c¨®mo impactaba en el organismo ni su letalidad. En medio de aquella incertidumbre, Antonio P¨¦rez-Mart¨ªnez comenz¨® a observar que en los pacientes de coronavirus ocurr¨ªan dos cosas que ¨¦l, jefe de Servicio de Hemato-Oncolog¨ªa Pedi¨¢trica del Hospital La Paz, ve¨ªa a menudo en su trabajo diario: linfopenia (un n¨²mero de linfocitos m¨¢s bajo de lo normal) e inflamaci¨®n. Es decir, que el virus entraba al cuerpo, desarmaba al sistema inmune y una vez desaparecidas las defensas, proced¨ªa a inflamar lo que iba encontrando a su paso. Fue entonces cuando comenz¨® a pensar que si esa nueva infecci¨®n produc¨ªa efectos similares a los que origina un trasplante de m¨¦dula, quiz¨¢s el procedimiento que se usa tras ese trasplante pod¨ªa funcionar para el coronavirus.

Ese tratamiento es la terapia celular pasiva: extraer c¨¦lulas del sistema inmune, tratarlas en laboratorio y devolverlas al organismo para que lo defiendan. Pero no val¨ªa cualquier ¡°soldado¡±, dice P¨¦rez-Mart¨ªnez al tel¨¦fono. Entre todos los batallones que componen el sistema inmune, los linfocitos T de memoria son ¡°los veteranos de guerra, los que ya se saben el terreno y al enemigo, los recuerdan y son capaces de avisar de forma rapid¨ªsima al resto de soldados¡±.

Por eso, fueron los elegidos por el equipo de investigaci¨®n que dirige el pediatra para la primera fase de un ensayo cl¨ªnico de pacientes de covid, el ensayo Release. ¡°Y es la primera vez en el mundo que se han usado c¨¦lulas procedentes de pacientes que ya han pasado el virus para introducirlas en el organismo de otro enfermo con la infecci¨®n activa, con un cuadro de moderado a grave¡±, explica el especialista.

El resultado de ese primer¨ªsimo paso con nueve pacientes ha sido publicado en la revista cient¨ªfica EClinicalMedicine, del grupo The Lancet, cuenta P¨¦rez-Mart¨ªnez: ¡°Hemos demostrado que es viable y seguro, que no hay efectos adversos graves, que la inflamaci¨®n [que es lo que ocurre cuando el virus entra el organismo] se estabiliz¨®, y que el estado cl¨ªnico de todos los enfermos mostr¨® una mejor¨ªa seis d¨ªas despu¨¦s y se recuperaron los linfocitos tras dos semanas¡±. Pero poner esa fase I en marcha no fue del todo f¨¢cil.

Primero, apunta al contexto: ¡°La pandemia fue lo que fue, se vivi¨® con much¨ªsima angustia. Recuerdo al director m¨¦dico en el sal¨®n de actos dici¨¦ndonos que est¨¢bamos desbordados, que ten¨ªamos m¨¢s de 1.000 pacientes y que ya no ¨¦ramos especialistas de ning¨²n ¨¢mbito, sino todos m¨¦dicos y todos pod¨ªamos ser llamados para enfermos de covid¡±. As¨ª que se puso a pensar en enfermos de covid. Al poco salieron unas becas del Instituto de Salud Carlos III para proyectos como el que ¨¦l ya estaba pensando, y la respuesta a esa petici¨®n de beca fue negativa. ¡°Que era mucho presupuesto con mucho riesgo. Me sent¨ª incomprendido, mal y triste porque no fui capaz de convencer a los expertos de que esto pod¨ªa tener ¨¦xito y pod¨ªa ser seguro¡±, rememora.

Comprobar la viabilidad y el riesgo, el primer paso

?D¨®nde estaba el riesgo? El bi¨®logo Andr¨¦ P¨¦rez Potti, investigador afiliado al Instituto Karolinska (Suecia), donde el pasado a?o particip¨® en el mayor estudio sobre la inmunidad generada por el coronavirus, explica que el peligro est¨¢ en la infusi¨®n a un enfermo de coronavirus de c¨¦lulas de defensa que no son suyas. Como ocurre en los trasplantes de m¨¦dula (porque es ah¨ª donde se generan los soldados del sistema inmune), ¡°cuando ese tejido entra al nuevo cuerpo, cabe la posibilidad de que lo ataque, porque identifica al receptor del trasplante como una amenaza¡±. Es lo que se llama s¨ªndrome injerto contra hu¨¦sped y es potencialmente mortal.

Potti, que ha revisado esos primeros resultados, afirma que demuestran ¡°claramente¡± que es ¡°factible¡± y que ¡°no hay reacciones adversas¡±, es decir complicaciones debidas a tratamiento. ¡°Es el primer paso y es muy importante¡±, a?ade. Con todas las cautelas, al bi¨®logo el trabajo le parece ¡°prometedor¡±. ¡°Las terapias celulares son una alternativa v¨¢lida y merece mucho la pena seguir investigando. S¨ª que tienen efectos secundarios, que pueden ser tambi¨¦n graves, y por ah¨ª tambi¨¦n la necesidad de este tipo de ensayos, para entender bien tanto los riesgos como los beneficios. Pero todo apunta a que esta tecnolog¨ªa celular puede ayudar¡±.

Por esos riesgos a los que hace referencia Potti, de entre todos los leucocitos, el equipo de P¨¦rez-Mart¨ªnez eligi¨® los linfocitos T de memoria: ¡°Porque no quer¨ªamos un linfocito T muy guerrero, que entrara y se pusiera a pelear y generara m¨¢s inflamaci¨®n. Sino uno con experiencia, que conociera los puntos d¨¦biles y que en cuanto viera el virus, r¨¢pidamente lo reconociera y avisara a los soldados del organismo al que ha entrado, que activara el propio sistema inmune del receptor¡±.

El inicio: compromiso y horas extras, poca financiaci¨®n

A pesar de aquel primer no, P¨¦rez-Mart¨ªnez y su equipo siguieron con ¡°el empe?o¡±: ¡°Convenc¨ª a la unidad de ensayos cl¨ªnicos de La Paz y a la Fundaci¨®n CRIS [Cancer Research Innovation Spain, por sus siglas en ingl¨¦s] contra el c¨¢ncer y con apenas 150.000 euros, empezamos¡±. Mientras, otro miembro del equipo, Bernat Soria, del Instituto de Investigaci¨®n Sanitaria-ISABIAL de Alicante, hab¨ªa conseguido que la Agencia Valenciana de Innovaci¨®n (AVI) financiase los experimentos precl¨ªnicos preliminares.

Pero no fue solo el dinero. Fue tambi¨¦n, y sobre todo, con el ¡°compromiso personal¡± de las decenas de personas que trabajaron de forma m¨¢s o menos directa en esa primera fase del ensayo, ¡°con la voluntad y las horas extras¡± de todos los profesionales, afirma el pediatra.

¡°Las del personal de enfermer¨ªa, por ejemplo¡±, cuenta el facultativo: ¡°Una dificultad inicial era que si un paciente que pod¨ªa entrar en el ensayo llegaba un s¨¢bado, hab¨ªa que llamar a alguien de enfermer¨ªa o al responsable para que viniera desde su casa a sacar las c¨¦lulas [las que hab¨ªan extra¨ªdo y tratado de pacientes que ya hab¨ªan superado la covid] que estaban criopreservadas en el hospital, para poder infusion¨¢rselas al paciente. A cualquier hora, cualquier d¨ªa¡±.

P¨¦rez-Mart¨ªnez pronuncia tambi¨¦n el nombre de Jos¨¦ Luis Vicario, inmun¨®logo que trabaja en el Centro de Transfusi¨®n de la Comunidad. ?l es el responsable de la unidad de tipaje de HLA [ant¨ªgenos leucocitarios humanos, por sus siglas en ingl¨¦s, human leukocyte antigen, que son los que se ocupan de diferenciar lo propio de lo ajeno y aseguran la respuesta inmune capaz de defender al organismo]. Para hacer este ensayo, Vicario fue clave porque para poner c¨¦lulas de un paciente en otro hay que analizar el HLA del donante y el del receptor, para comprobar que al menos uno de esos ant¨ªgenos que componen el HLA sea compatible. ¡°Y es algo que ocurre no de forma tan rara, con tres donantes, tenemos cobertura para el 100% de la poblaci¨®n cauc¨¢sica. Pero hay que analizarlo¡±, explica P¨¦rez-Mart¨ªnez.

De eso se encarg¨® Vicario. Normalmente, este an¨¢lisis puede tardar varias semanas, ¨¦l se comprometi¨® a hacerlo en seis horas una vez que le llegasen: ¡°Daba igual que le llegara a las doce de la noche o a las seis de la ma?ana. Fue un regalo inmenso que nos hizo¡±. Las primeras veces, cuando llegaba un paciente, P¨¦rez-Mart¨ªnez cog¨ªa su moto, se iba hasta el Centro de Transfusi¨®n, en Vic¨¢lvaro, le entregaba las muestras a Vicario, y ¨¦l, a las pocas horas, les daba el resultado.

Esto, dice P¨¦rez-Mart¨ªnez, ¡°no hay sueldo que lo pague¡±. Como tampoco el de Miguel, el conductor que, una vez comenzado el estudio, les asign¨® el hospital para llevar y recoger muestras: ¡°Nos dio su tel¨¦fono y a cualquier hora transportaba la muestra donde tocara. Esto es un equipo, una cadena, en la que todos los eslabones son importantes y en la que todos han adquirido un compromiso sin el que no hubi¨¦semos podido salir adelante¡±. Tampoco sin la primera paciente que dijo ¡°s¨ª¡±. ¡°Una valiente, porque no se hab¨ªa hecho jam¨¢s hasta entonces¡±, a?ade el facultativo.

Un batido de c¨¦lulas

A m¨¢s de 400 kil¨®metros de La Paz, donde P¨¦rez-Mart¨ªnez explicaba al tel¨¦fono la investigaci¨®n, tambi¨¦n cogi¨® la llamada Bernat Soria, el fisi¨®logo y exministro de Sanidad. Mientras el pediatra trabajaba con los linfocitos T de memoria en su hospital, Soria lo hac¨ªa con c¨¦lulas mesenquimales ¡ªque tienen actividad antiinflamatoria¡ª en el Instituto de Investigaci¨®n Sanitaria y Biom¨¦dica de Alicante (Isabial), junto a Dami¨¢n Garc¨ªa, de la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz. ¡°Con un grupo de pacientes muy limitado, mostramos en muy poco tiempo que las mesenquimales pueden funcionar para pacientes cr¨ªticos¡±, explica Soria, ayudando a reducir la inflamaci¨®n que produce el virus. La conclusi¨®n preliminar fue una reducci¨®n de la mortalidad del 85% al 15% en pacientes graves de coronavirus.

As¨ª, el equipo de Soria entr¨® a formar parte de la investigaci¨®n con linfocitos T de memoria que comenz¨® en La Paz. Jes¨²s Sierra, coordinador del registro Rerfar-Covid-19 de la Sociedad Espa?ola de Farmacia Hospitalaria (SEFH) ¡ªuna base de datos de 16.000 pacientes para estudiar f¨¢rmacos asociados a una menor mortalidad por covid¡ª y farmac¨¦utico del Hospital Universitario de Jerez de la Frontera (C¨¢diz) apunta que la idea es buena: ¡°Aunque por ahora no se ha demostrado que ninguna estrategia de administraci¨®n de componentes del sistema inmune (hasta ahora, anticuerpos de convalecientes) pueda mejorar el resultado en pacientes que requieren hospitalizaci¨®n. Tan solo en aquellos en los que la respuesta del sistema inmune haya sido insuficiente o inexistente¡±.

Sobre la eficacia de ese tratamiento es en lo que trabajan desde el pasado enero, cuando arranc¨® la fase II de Release. En ella se unieron pacientes de dos hospitales m¨¢s: el Cl¨ªnico de Valencia y el centro de emergencias Enfermera Isabel Zendal, en Madrid. Adem¨¢s, se abri¨® el ensayo al Cruces de Bilbao y al General de Alicante. Ya son 70 los enfermos que han formado parte de ese segundo paso, que ya cuenta con un grupo de control; a los enfermos que forman parte de este ¨²ltimo los tratan con el procedimiento habitual (6 miligramos de dexametasona al d¨ªa) y al resto, con ese tratamiento est¨¢ndar m¨¢s los linfocitos T de memoria. Adem¨¢s, se cre¨® tambi¨¦n una linfoteca, un biobanco de esos leucocitos, como ya existen los de sangre, para disponer de forma inmediata de esas c¨¦lulas.

Aunque a¨²n no pueden dar cifras porque no ha concluido, s¨ª adelantan que los resultados son ¡°prometedores¡± y ¡°apuntan a lo mismo¡± que la primera fase. Y cuentan como, adem¨¢s de esa segunda parte de la investigaci¨®n, naci¨® Decode (¡°decrease covid deaths¡±, por su acr¨®nimo en ingl¨¦s), un ensayo cl¨ªnico conjunto entre el Hospital General de Alicante, la Universidad Miguel Hern¨¢ndez de Elche, el Hospital de La Paz, el de La Fe, el Cl¨ªnico de Valencia y el Instituto de Investigaci¨®n Sanitaria de BioCruces (Pa¨ªs Vasco), con un objetivo: crear una terapia combinada de linfocitos T de memoria y c¨¦lulas mesenquimales.

La hip¨®tesis ¡°es que se puede reducir la mortalidad y la supervivencia de los enfermos de covid con el trabajo antiviral que hacen los linfocitos y el antiinflamatorio de las mesenquimales¡±, cuenta Soria; y que ¡°el da?o poscovid puede ser mucho menor. Cuando empiezas pronto, el paciente se recupera bien y no tiene las consecuencias de trombos, da?o en los tejidos del organismo, fatiga, etc¨¦tera¡±, a?ade. Todo, hasta ahora, son hip¨®tesis. L¨®gicas, pero hip¨®tesis. ¡°En medicina, aparte de la l¨®gica, hay que probarlo con resultados¡±, dice Soria.

Est¨¢n en ello. Por el momento esos resultados son buenos, a¨²n habiendo empezado ¡°sin apoyo y sin apenas dinero¡±, apunta P¨¦rez-Mart¨ªnez, salvo el de la Fundaci¨®n CRIS y la AVI de Valencia. Soria recuerda que en algunos de los documentos administrativos necesarios para el estudio, en el apartado de financiaci¨®n pone ¡°fondos propios¡±, es decir, dinero de su bolsillo. Ya tienen en desarrollo una patente, el Top Scoring Abstract Award de la Sociedad Internacional de Terapia G¨¦nica y Celular y diversos premios nacionales, y han recibido recientemente financiaci¨®n del Carlos III en la convocatoria de proyectos de Investigaci¨®n Cl¨ªnica Independiente. Al menos, ya no tendr¨¢n que ir como hasta ahora, ¡°a pulm¨®n¡±.

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