Una mujer inmune al dolor y la ansiedad abre nuevas v¨ªas al tratamiento de las heridas y el estr¨¦s

Joanne Cameron, una mujer de 75 a?os que vive en Escocia, es una mutante feliz. Un cambio en la expresi¨®n del gen FAAH, productor de una enzima que procesa los endocannabinoides y hace que se absorban en el organismo, la mantiene en un estado de bienestar inusualmente constante. En el cuerpo de Cameron, los niveles de anandamida, una sustancia con efectos parecidos a los de la marihuana, son m¨¢s elevados de lo normal porque permanece m¨¢s tiempo intacta y sus niveles de ansiedad, estr¨¦s o dolor son mucho menores. ¡°Esto me hace rid¨ªculamente feliz y es molesto estar conmigo. A la gente le gusta estar triste¡±, bromeaba hace unos a?os entrevistada por EL PA?S. Su caso lleg¨® en 2013 a los expertos en gen¨¦tica del dolor de University College London (UCL), cuando sus m¨¦dicos se dieron cuenta de que no sent¨ªa dolor despu¨¦s de dos intervenciones serias en la cadera y la mano. Desde entonces, los investigadores han tratado de comprender qu¨¦ hace a Cameron especial para ayudar a los millones de personas que viven con dolor cr¨®nico y ansiedad y solo cuentan con soluciones insuficientes o f¨¢rmacos peligrosamente adictivos.

Recientemente, en un trabajo liderado por Andrei Okorokov y James Cox, de UCL, y publicado en la revista Brain, los investigadores han detallado algunas de las particularidades de la escocesa. Una de cada tres personas tienen mutado el gen FAAH y niveles m¨¢s altos de anandamida, pero no todos disfrutan de la protecci¨®n ante las tribulaciones de la vida de Cameron. Ella cuenta con otra rara mutaci¨®n en un gen bautizado como FAAH-OUT, hallado en lo que se conoc¨ªa como ADN basura, una regi¨®n del genoma que durante mucho tiempo se crey¨® in¨²til porque, pese a conformar el 98% de nuestro material gen¨¦tico, no produce prote¨ªnas. En los ¨²ltimos a?os, se ha descubierto que estos genes oscuros influyen en c¨®mo se expresan los que s¨ª producen prote¨ªnas. Esa interacci¨®n explica el caso de Cameron, profesora escolar jubilada.

Okorokov afirma que ¡°el gen FAAH-OUT es una peque?a esquina de un vasto continente que este estudio ha empezado a cartografiar¡±. Adem¨¢s de identificar la base molecular de la ausencia de dolor, este trabajo ha encontrado la forma en la que la mutaci¨®n de este gen oscuro mejora el estado de ¨¢nimo o facilita la curaci¨®n de las heridas. Seg¨²n Okorokov, ¡°estos hallazgos tendr¨¢n importantes implicaciones para ¨¢reas de investigaci¨®n como la cicatrizaci¨®n de las heridas o la depresi¨®n¡±. Los investigadores observaron que, adem¨¢s de reducir la actividad del gen responsable de retirar los endocannabionides de la sangre, hay otros 348 genes atenuados, pero tambi¨¦n 797 intensificados. Entre ellos se encuentra el WNT16, relacionado con la regeneraci¨®n de los huesos, o el BDNF, que influye en el estado de ¨¢nimo.

Este trabajo es un paso para recuperar el potencial del sistema endocannabinoide como diana para los tratamientos frente al dolor en un mundo donde alrededor del 20% de la poblaci¨®n lo sufre de forma cr¨®nica y en el que alarma la epidemia de adicci¨®n provocada por el mal uso de los medicamentos opioides. Tras dos d¨¦cadas de pruebas con f¨¢rmacos que inhiben el gen FAAH, no hay ninguno aprobado y en 2016, uno de ellos produjo una tragedia en un ensayo cl¨ªnico desarrollado en Francia por la compa?¨ªa portuguesa Bial. El medicamento, destinado a tratar problemas motores y de ansiedad en enfermedades como el p¨¢rkinson, provoc¨® intoxicaciones en el cerebro de los participantes que acabaron con la vida de uno de ellos y caus¨® da?os importantes a otros cuatro. Una investigaci¨®n posterior concluy¨® que la mol¨¦cula ten¨ªa efectos inesperados en otras enzimas distintas de las que pretend¨ªa bloquear.

F¨¢rmacos basados en cannabinoides

Javier Fern¨¢ndez, director del grupo de investigaci¨®n en cannabinoides de la Universidad Complutense de Madrid, opina que estos resultados ¡°abren la posibilidad de intervenir directamente sobre este proceso de regulaci¨®n¡±. El investigador cree que, desde el punto de vista pr¨¢ctico, a¨²n es ciencia ficci¨®n, ¡°porque es dif¨ªcil llevar este tipo de agentes a los sitios donde van a ser ¨²tiles y, en muchos casos, son enzimas o prote¨ªnas muy ubicuas, as¨ª que una herramienta as¨ª puede afectar a muchas cosas y tener muchos efectos secundarios¡±. Sin embargo, afirma que ¡°es una buena gu¨ªa de cara al futuro¡± y ¡°recupera el valor de los inhibidores farmacol¨®gicos, que se quedaron un poco parados por aquel ensayo fallido¡±. ¡°Por ahora, solo el Sativex est¨¢ aprobado en Canad¨¢ para el dolor oncol¨®gico, casi como una excepci¨®n, en uso compasivo, y no hay ning¨²n otro f¨¢rmaco basado en cannabinoides aprobado para el dolor¡±, a?ade.

Aunque Fern¨¢ndez reconoce que la potencia de los cannabinoides para combatir el dolor es menor que la de los opioides, recuerda que ¡°tambi¨¦n son mucho m¨¢s seguros¡± y pueden potenciar los efectos sobre nuestro sistema opioide interno. Seg¨²n el investigador, una forma de aprovechar estos efectos sin¨¦rgicos consistir¨ªa en combinar una dosis baja, que por s¨ª sola no tendr¨ªa efectos, de un opioide, con otra dosis reducida de un cannabinoide. ¡°Con esa combinaci¨®n se obtendr¨ªan los mismos efectos que los opioides utilizados ahora, pero sin los problemas de la epidemia [por el uso de esos f¨¢rmacos] que se ha visto en EE UU y ahora se empieza a ver en Europa¡±, explica.

Andr¨¦s Ozaita, catedr¨¢tico de Farmacolog¨ªa de la Universitat Pompeu Fabra, cree que el conocimiento obtenido con el estudio de personas como Joanne Cameron, puede dar lugar a tratamientos que cambien la forma de entender el tratamiento del dolor. ¡°Conociendo estos mecanismos de la expresi¨®n del gen, se pueden plantear nuevas aproximaciones, como la terapia g¨¦nica para personas con dolor cr¨®nico, haciendo que las neuronas de los ganglios de la ra¨ªz dorsal no sean tan efectivas y se reduzca la sensaci¨®n de dolor¡±, ejemplifica Ozaita. Este tipo de terapias consistir¨ªan en la transferencia de material gen¨¦tico para modificar la expresi¨®n de algunos genes de los pacientes y que se parezcan m¨¢s a la de personas como Cameron. ¡°A medio plazo, lo ver¨ªa factible, sobre todo para tratar los casos m¨¢s extremos, en los que otras aproximaciones farmacol¨®gicas no est¨¢n siendo eficaces¡±, plantea.

Aunque Cameron es una persona con menos ansiedad y dolor que la media, ella misma reconoc¨ªa en una entrevista con EL PA?S en 2019 que sus mutaciones no solo ofrecen ventajas. ¡°Me quemo a menudo en la cocina y no me entero hasta que huele a carne quemada. Tengo muchas cicatrices en mi cuerpo¡±, dec¨ªa entonces. ¡°No es algo bueno. Esto tiene sus ventajas y sus inconvenientes. El dolor te avisa de que algo malo est¨¢ pasando. Y yo no me entero¡±, lamentaba. Como muchas otras variantes biol¨®gicas, que se han ido seleccionando a lo largo de la evoluci¨®n, no hay beneficios sin coste. ¡°Si haces test de atenci¨®n o coordinaci¨®n, es probable que sean rasgos que se vean afectados¡±, se?ala Ozaita. Adem¨¢s, no todas las circunstancias en las que han vivido los humanos habr¨ªan sido seguras para una persona tan despreocupada como la escocesa. El dolor y la ansiedad que ahora sufren muchos y que el estudio de las mutaciones de Cameron pueden ayudar a aliviar son, en parte, el precio de millones de a?os de supervivencia.

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