En busca de respuestas a la extra?a enfermedad de Celia

Todo son sonrisas en casa de Encarnaci¨®n Postigo. No queda otra. Su hija Celia, de 24 a?os, lo necesita. ¡°No puede sentir tensi¨®n. Todo son sonrisas. Estamos condenados a ser felices en casa¡±, explica la madre, de 59 a?os. Celia naci¨® con una mutaci¨®n en el gen syngap1, un trastorno gen¨¦tico muy poco frecuente que afecta al neurodesarrollo y puede provocar retraso psicomotor, trastorno del espectro autista y epilepsia. No fue f¨¢cil llegar al diagn¨®stico ni tampoco digerirlo: hay pocos casos en el mundo, las preguntas a¨²n superan a las respuestas y la incertidumbre se apelotona en las familias. Pasa en esta y en otras enfermedades raras y sin cura. ¡°Al final de este camino, lo ¨²nico que uno persigue es que no sufra¡±, admite Postigo, que ha hecho de la necesidad virtud y, junto a un grupo de familias afectadas por este y otros trastornos gen¨¦ticos, han impulsado el proyecto EURAS para investigar rasopat¨ªas, un grupo de afecciones causadas por mutaciones gen¨¦ticas que afectan a una v¨ªa de comunicaci¨®n de las c¨¦lulas: la v¨ªa de se?alizaci¨®n RAS. La iniciativa cient¨ªfica ha logrado el apoyo de la Uni¨®n Europea para buscar terapias y respuestas para estas dolencias gen¨¦ticas que afectan al neurodesarrollo, como el s¨ªndrome cardiofaciocut¨¢neo, el s¨ªndrome de Costello o la encefalopat¨ªa relacionada con syngap1, entre otras.

Celia tard¨® 17 a?os en tener un diagn¨®stico. Desde los seis meses de vida, cuando su madre empez¨® a notar que ¡°algo no iba bien¡±, visit¨® especialistas y hospitales hasta que, en la adolescencia, un estudio gen¨¦tico puso nombre a lo que le ocurr¨ªa: ten¨ªa una mutaci¨®n en el gen syngap1, que se encuentra en el cerebro y tiene una funci¨®n clave para una correcta conexi¨®n neuronal. ¡°Cuando hay un problema ah¨ª, las neuronas est¨¢n hiperexcitadas y eso predispone a la epilepsia. Y tambi¨¦n acaba teniendo problemas en el desarrollo neuronal¡±, explica Juliana Ribeiro, investigadora y experta en syngap1 del Hospital Sant Joan de D¨¦u de Barcelona.

El impacto real de la mutaci¨®n en syngap1 da la cara poco a poco. ¡°Nacen bien y, a los meses, se va notando un retraso al caminar, en el habla¡­ Los s¨ªntomas se ven a lo largo del tiempo¡±, se?ala Ribeiro. Pueden sufrir trastornos en el movimiento o de la marcha, trastornos del espectro autista, de la conducta, del sue?o o para alimentarse (disfagia). ¡°Y m¨¢s del 90% tiene discapacidad intelectual¡±, agrega la investigadora del Sant Joan de D¨¦u, que no ha participado en este proyecto.

En su caso, Celia apenas vocaliza algunas palabras y sufre una grave epilepsia desde los 17: ¡°Eso le merm¨® todas las habilidades motoras y tuvimos que sacarla del colegio. Desde los 18 a?os, est¨¢ en casa con terapeutas y luchando contra una epilepsia terror¨ªfica¡±, cuenta su madre. En cualquier momento, puede sufrir fuertes convulsiones que casi le hacen perder la conciencia. ¡°Es alegre, cari?osa y se comunica con signos, como puede. Pero tiene problemas de degluci¨®n, motores¡­ No es aut¨®noma. Necesita ayuda 24 horas¡±, relata la madre.

Seg¨²n las asociaciones de pacientes, en el mundo hay poco m¨¢s de un millar de casos con esta mutaci¨®n en el gen syngap1 y, de ellos, unos 38 est¨¢n en Espa?a. Se est¨¢n investigando alternativas terap¨¦uticas con terapia g¨¦nica, pero, por ahora, el ¨²nico tratamiento disponible es sintom¨¢tico, para tratar las convulsiones, los trastornos de la conducta o los cuadros que vayan apareciendo. Nada m¨¢s.

Desesperaci¨®n y urgencia

La falta de tratamientos y ¡°la impotencia de las familias¡±, cuenta Postigo, propiciaron que se empezase a gestar la idea de un proyecto de investigaci¨®n en busca de respuestas. Para su hija y para otros chavales con la misma enfermedad u otras rasopat¨ªas. ¡°Nos mov¨ªa la desesperaci¨®n y la urgencia que tenemos para que ellos est¨¦n bien. No ya que se curen, sino que est¨¦n bien¡±, explica. Al final, se acabaron involucrando en el proyecto asociaciones de pacientes de una docena de pa¨ªses. ¡°Los padres montamos la estructura y los cient¨ªficos contaron con nosotros en todas las reuniones¡±, rememora Postigo.

La propuesta final, auspiciada por las familias y conducida por investigadores europeos de Alemania, Francia, Portugal, Espa?a y Austria, entre otros pa¨ªses, gan¨® una ayuda europea de m¨¢s de ocho millones de euros. El proyecto, que tiene una duraci¨®n de cuatro a?os, se focaliz¨® en investigar a fondo estas complejas enfermedades que afectan al neurodesarrollo. ¡°Estas afecciones, siendo la neurofibromatosis 1 y el s¨ªndrome de Noonan las m¨¢s comunes, pueden manifestarse con una amplia gama de s¨ªntomas, que incluyen rasgos faciales espec¨ªficos, defectos card¨ªacos, cambios en la piel y diversos grados de deterioro neurol¨®gico y neurocognitivo. Las formas m¨¢s raras de rasopat¨ªas ¡ªel s¨ªndrome cardiofaciocut¨¢neo, el s¨ªndrome de Costello y la encefalopat¨ªa relacionada con syngap1¡ª, causan importantes deterioros neurol¨®gicos, como discapacidad intelectual, epilepsia, trastorno del espectro autista y de la conducta y trastorno del sue?o. Si bien las manifestaciones f¨ªsicas de las rasopat¨ªas pueden poner en peligro la vida, pueden ser razonablemente manejables mediante un tratamiento sintom¨¢tico multidisciplinario. Sin embargo, actualmente no existe ninguna terapia espec¨ªfica para los s¨ªntomas neurocognitivos, lo que supone una carga permanentemente elevada para los pacientes, en su mayor¨ªa ni?os, y sus familias¡±, explicaba la organizaci¨®n en un comunicado.

Todos los expertos consultados inciden en lo intricadas que son estas enfermedades que afectan a una v¨ªa de se?alizaci¨®n clave en el organismo. ¡°Son enfermedades muy complejas. Nuestros genes hacen una red de conexiones entre ellos. Si en esa red cortas un nodo de la periferia, a lo mejor no se nota y no pasa nada. Pero si se rompe un elemento como RAS, que est¨¢ metido en todo lo que tiene que ver con la proliferaci¨®n celular, se nota en todas partes¡±, sintetiza Francisca S¨¢nchez, que fue catedr¨¢tica de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular en la Universidad de M¨¢laga y asesor¨® a los padres en esos inicios.

Probar f¨¢rmacos

En la pr¨¢ctica, el proyecto prev¨¦ alumbrar un registro de pacientes y buscar biomarcadores moleculares para detectar posibles f¨¢rmacos o validar terapias. Y ya han empezado. Hay grupos trabajando en distintas l¨ªneas de investigaci¨®n, explica Juan Antonio Garc¨ªa Ranea, catedr¨¢tico de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular de la Universidad de M¨¢laga, que participa en este proyecto europeo: ¡°Con una gu¨ªa de expertos cl¨ªnicos y m¨¦dicos, las familias participan en la caracterizaci¨®n de los s¨ªntomas. Es importante agrupar bien a los pacientes, hacer una buena estratificaci¨®n, porque luego esto puede ayudar a encontrar una terapia lo m¨¢s personalizada posible¡±. Garc¨ªa Ranea y su equipo est¨¢n participando en esta caracterizaci¨®n de la sintomatolog¨ªa de los pacientes y en ¡°buscar bases gen¨¦ticas implicadas tanto en la patolog¨ªa como en la reversi¨®n¡±, puntualiza. A la vez, hay otros investigadores profundizando en otros abordajes, como probar el efecto de f¨¢rmacos en modelos celulares.

La iniciativa prev¨¦ tambi¨¦n desarrollar ensayos precl¨ªnicos con f¨¢rmacos reutilizados y probar, en modelos animales, entrenamiento cognitivo motor para lograr la reversi¨®n de las convulsiones y los rasgos de comportamiento autista. ¡°El punto m¨¢s importante es el registro. Sin ¨¦l, no se pueden hacer estudios cl¨ªnicos. Hay que saber c¨®mo ha evolucionado la enfermedad¡±, expone Marcos Mengual, de 51 a?os y padre de un ni?o de nueve con una mutaci¨®n en syngap1.

Mengual es otro de los grandes impulsores de este proyecto. Tambi¨¦n a su familia le toc¨® un peregrinaje de cinco a?os por distintos especialistas hasta poner nombre y apellidos a lo que le pasaba a su hijo Lucas. ¡°El diagn¨®stico nos sirvi¨® para entender el retraso en el desarrollo cognitivo: con cinco a?os ten¨ªa un desarrollo cognitivo de un ni?o de 11 meses. Hoy, Lucas no habla, apenas dice tres o cuatro palabras, pero tiene la epilepsia bastante bien controlada¡±, explica su padre.

Sin nada m¨¢s donde agarrarse, las familias f¨ªan todas sus cartas a la investigaci¨®n. Pero son realistas. ¡°La palabra cura es problem¨¢tica porque el autismo, por ejemplo, no va a desaparecer. Si mejoramos los s¨ªntomas, ya ser¨ªa un avance para los ni?os¡±, conviene Mengual. Por su parte, Postigo, que se vuelca en halagos y agradecimientos a este padre, a S¨¢nchez, a Garc¨ªa Ranea y a las asociaciones de pacientes por su implicaci¨®n, simplemente aspira a que la vida de su hija ¡°sea lo mejor posible¡±. El investigador de la Universidad de M¨¢laga defiende, en cualquier caso, el potencial del proyecto y asegura que, aunque la iniciativa es ambiciosa y la tarea se antoja ardua, ¡°no es un brindis al sol¡±: ¡°Si hay algo que encontrar, tenemos el sonar adecuado porque barremos una gran cantidad de variables. Si se puede dar con la tecla para aminorar s¨ªntomas, ser¨ªa un gran logro y algo valioso para las familias¡±.

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