As¨ª es la futura terapia contra tumores incurables que ya ensayan hospitales espa?oles

Desde hace unos a?os, hablar de curaciones milagrosas en c¨¢ncer no solo es posible, sino cada vez m¨¢s frecuente. La revolucionaria terapia conocida como CAR-T ha permitido a miles de personas con tumores sangu¨ªneos vivir a?os, incluso m¨¢s de una d¨¦cada, sin rastro de c¨¢ncer. El reto ahora es que ayuden a la gente con tumores s¨®lidos, mucho m¨¢s complejos y letales. Entre todos ellos sobresale el glioblastoma cerebral, un c¨¢ncer incurable contra el que apenas ha habido avances en 20 a?os.

El neur¨®logo Juan Manuel Sep¨²lveda, hijo de una enfermera y un ganadero de Becerril de la Sierra, a 45 kil¨®metros de Madrid, cuenta por qu¨¦ el glioblastoma es un tumor tan intratable. Las c¨¦lulas malignas se parecen mucho a las sanas, es muy dif¨ªcil desarrollar f¨¢rmacos capaces de entrar en el cerebro, y a pesar de la cirug¨ªa y la radioterapia, la reca¨ªda es pr¨¢cticamente segura. ¡°En el cerebro¡±, a?ade, ¡°un tumor de unos pocos mil¨ªmetros te puede cambiar la vida radicalmente, provocando que no puedas hablar ni entender a los dem¨¢s, algo que no sucede con otros tumores, en los que al paciente se le puede extirpar parte del ¨®rgano y que siga haciendo vida normal¡±. ¡°Se han hecho much¨ªsimos ensayos cl¨ªnicos contra el glioblastoma, pero no conseguimos frenarlo¡±, reconoce.

Sep¨²lveda lidera un proyecto financiado con 1,4 millones de euros por el Instituto de Salud Carlos III para realizar el primer ensayo cl¨ªnico en Europa con una nueva variante de CAR-T dise?ada espec¨ªficamente para atacar y vencer a este endiablado tumor neurol¨®gico.

¡°Nuestra intenci¨®n es curarlo¡±, explica el m¨¦dico. ¡°A diferencia de otros tratamientos oncol¨®gicos, como la quimio o la inmunoterapia, los CAR-T, o funcionan para curar, o no funcionan¡±. Este neur¨®logo especializado en oncolog¨ªa liderar¨¢ un equipo de 25 personas del Hospital 12 de Octubre, en Madrid, para probar la nueva terapia en hasta 15 pacientes. El proyecto aprovecha el conocimiento ya existente en este hospital, donde ya se han desarrollado terapias celulares para c¨¢nceres hematol¨®gicos, incluidas leucemias en pacientes j¨®venes y linfomas en adultos.

Estos tratamientos son tan refinados que parecen ciencia ficci¨®n. En puridad, los CAR-T son linfocitos, un tipo de gl¨®bulos blancos especializado en perseguir, atacar y destruir cualquier agente pat¨®geno. En estos tratamientos se extraen linfocitos normales de la sangre del paciente y se les infecta con un retrovirus inofensivo que se incrusta en su genoma. Esta modificaci¨®n les confiere una nueva capacidad: identificar exclusivamente las mol¨¦culas presentes en la superficie de las c¨¦lulas tumorales. Los cient¨ªficos cultivan en el laboratorio este nuevo ej¨¦rcito de linfocitos espec¨ªficos, que se hace cada vez m¨¢s numeroso. Al final del proceso, en unos pocos mililitros de inyecci¨®n viajan varios millones de estas c¨¦lulas adiestradas para localizar y eliminar el tumor.

Los CAR-T funcionan muy bien contra tumores sangu¨ªneos porque la mayor¨ªa de ellos exhiben las mismas mol¨¦culas caracter¨ªsticas a las que atacar. Sin embargo, los c¨¢nceres s¨®lidos son mucho m¨¢s diversos y adem¨¢s se protegen con una compleja muralla microsc¨®pica que los esconde del sistema inmune.

Hace 15 a?os, un cient¨ªfico finland¨¦s llamado Erkki Ruoslahti descubri¨® la p32, un prote¨ªna presente en la membrana exterior de las c¨¦lulas del glioblastoma y otros c¨¢nceres s¨®lidos. Felizmente, la p32 solo se expresa en las c¨¦lulas sanas dentro de las mitocondrias, un org¨¢nulo interno que los linfocitos no son capaces de localizar ni atacar. El inmun¨®logo del 12 de Octubre Luis ?lvarez-Vallina ha colaborado con Ruoslahti y Dinorah Friedmann-Morvinski, de la Universidad de Tel Aviv, en desarrollar CAR-T especializados en perseguir esta prote¨ªna. En 2021 demostraron en un estudio en ratones que estos nuevos CAR-T reduc¨ªan el tama?o de los glioblastomas cerebrales.

¡°Es un concepto muy interesante que abre la puerta a utilizar estas tecnolog¨ªas en tumores s¨®lidos con bastante seguridad¡±, explica ?lvarez-Vallina, que colidera el proyecto madrile?o. El plan es realizar nuevos estudios con animales este a?o para ratificar la seguridad del tratamiento y comenzar un ensayo cl¨ªnico en pacientes cuando tengan el permiso de la Agencia Espa?ola del Medicamento, probablemente en 2026. Los CAR-T se administrar¨ªan directamente en la zona del tumor despu¨¦s de la cirug¨ªa. Si se demuestra un efecto terap¨¦utico, en estudios posteriores se podr¨ªa mejorar la capacidad de los linfocitos para identificar y matar c¨¦lulas tumorales, a?ade ?lvarez-Vallina.

En Estados Unidos, estas nuevas terapias celulares han mostrado resultados positivos en ensayos preliminares con pacientes. Un equipo de la Universidad de Pensilvania, donde se inventaron los CAR-T, demostr¨® en marzo que una variante de esta terapia dirigida contra dos prote¨ªnas ¡ªEGFR y el receptor alfa 2 de interleucina 13¡ª redujeron el tama?o de los tumores en seis pacientes con glioblastoma, y el efecto se mantuvo en el tiempo en varios de ellos.

El onc¨®logo Stephen Bagley, uno de los responsables del ensayo, explica en un correo electr¨®nico que ya han tratado a otros tres pacientes con resultados similares. ¡°La gran pregunta ahora es si esta reducci¨®n de los tumores puede mantenerse en el tiempo. Vemos que algunos de los tratados s¨ª est¨¢n obteniendo un beneficio cl¨ªnico, y otros en los que los efectos son transitorios¡±, detalla. Uno de los objetivos es identificar el perfil de los pacientes que s¨ª responden al tratamiento para hacer ensayos m¨¢s grandes. Otro proyecto similar dirigido desde el Hospital General de Massachusetts con un CAR-T combinado tambi¨¦n detect¨® efectos preliminares positivos en varios pacientes. Estos trabajos replican en humanos las primeras observaciones en ensayos con animales, que han resucitado un campo de investigaci¨®n en el que apenas quedaban opciones.

¡°Es la primera vez que hay una oportunidad clara de curar este tumor incurable¡±, reconoce el inmun¨®logo Manel Juan, del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona. Su equipo ha recibido unos dos millones de euros del Carlos III para comenzar otro ensayo cl¨ªnico con CAR-T en glioma pedi¨¢trico, un tumor cerebral equivalente al glioblastoma adulto al que ning¨²n paciente sobrevive m¨¢s de dos a?os, resalta Juan.

Esta aproximaci¨®n consiste en diversificar el ej¨¦rcito inmunitario que se lanza contra el tumor. Primero se generan c¨¦lulas dendr¨ªticas del sistema inmune, se las sensibiliza a prote¨ªnas caracter¨ªsticas del tumor y se reinfunden en el paciente, como si fueran una vacuna. Una vez se inicia la respuesta inmunitaria, los m¨¦dicos vuelven a sacarle sangre al paciente, a¨ªslan sus linfocitos, que ya han aprendido a identificar al tumor, y los modifican gen¨¦ticamente para darles la capacidad de detectar una nueva prote¨ªna que se expresa s¨®lo en las c¨¦lulas malignas ¡ª de nuevo el receptor alfa 2 de interleucina 13¡ª. ¡°Estos tumores siempre buscan una v¨ªa de escape y las reca¨ªdas son frecuentes. Si usas solo un producto, posiblemente los resultados no ser¨¢n curativos. Que el tumor escape a dos o tres receptores diferentes es mucho m¨¢s dif¨ªcil. Y eventualmente se conseguir¨¢ una combinaci¨®n efectiva¡±, detalla Juan. Esto, a su vez, puede permitir ampliar el campo de los CAR-T a otros tumores s¨®lidos muy letales para los que no hay tratamientos efectivos, como los de p¨¢ncreas, y tambi¨¦n otros con subtipos de mal pron¨®stico. Un impedimento para estas tecnolog¨ªas es que hay que demostrar por separado la seguridad de cada uno de los componentes, algo que en el pasado no se hac¨ªa con los tratamientos de quimioterapia, a?ade Juan.

Si estos tratamientos acaban teniendo ¨¦xito, se volver¨¢ a abrir un debate de dif¨ªcil soluci¨®n. Los CAR-T comerciales cuestan unos 300.000 euros por paciente, una suma al alcance de pocos sistemas de salud. Adem¨¢s, es posible que los tumores s¨®lidos no se puedan curar con un solo tratamiento y haya que inyectar linfocitos de forma peri¨®dica para mantener el efecto. Los ensayos experimentales en hospitales p¨²blicos permiten reducir algo el coste, unos 100.000 euros por paciente en el caso del 12 de Octubre, pero solo para unos pocos pacientes. Si el tratamiento demuestra eficacia ser¨¢ necesaria la entrada de la industria farmac¨¦utica, que es la ¨²nica con recursos e instalaciones suficientes para sistematizar la producci¨®n. Hace un par de a?os, Carl June, creador de la primera terapia CAR-T, reconoc¨ªa que este es un problema que solo la pol¨ªtica puede solucionar. ¡°Los ciudadanos pagan con sus impuestos el desarrollo de estos tratamientos, en centros acad¨¦micos, y luego acaban pagando de nuevo para recibir la terapia¡±.

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