Una nueva t¨¦cnica abre la puerta a la edici¨®n a gran escala del ADN para curar enfermedades

La edici¨®n gen¨¦tica permite reescribir el genoma de una persona para corregir errores que producen enfermedades. Es lo que se ha logrado con la anemia falciforme, una dolencia provocada por una mutaci¨®n que hace que los gl¨®bulos rojos tengan forma de hoz en lugar de la redonda habitual. Esa deformaci¨®n impide que circulen bien por los vasos sangu¨ªneos, provocando fuertes dolores y muerte prematura. En diciembre de 2023, EE UU aprob¨® el primer tratamiento para esta enfermedad hereditaria realizado con el sistema de edici¨®n CRISPR. Esas tijeras moleculares permiten sustituir el gen defectuoso que produce la hemoglobina, la prote¨ªna que transporta el ox¨ªgeno en la sangre, por uno que funciona correctamente.

Esta tecnolog¨ªa ya tiene aplicaciones, desde las enfermedades gen¨¦ticas hereditarias a la inmunoterapia del c¨¢ncer, pero presenta algunos problemas de precisi¨®n, como el corte de secuencias no deseadas, parecidas al objetivo que se quiere eliminar, o la liberaci¨®n de trozos de ADN cortados que produzcan una respuesta inmune da?ina para el paciente o inestabilidad gen¨®mica. Este mi¨¦rcoles, la revista Nature publica dos art¨ªculos en los que se describe un nuevo mecanismo de edici¨®n gen¨¦tica potencialmente m¨¢s preciso y con la capacidad para introducir largas secuencias de ADN en lugares espec¨ªficos del genoma.

Los investigadores han utilizado la capacidad de lo que se conoce como genes saltarines (o elementos gen¨¦ticos transponibles), elementos m¨®viles que pueden ir a distintas partes del genoma de la c¨¦lula o incluso de otros microorganismos y desempe?an un papel esencial en la evoluci¨®n y la adaptaci¨®n de los seres vivos. Para sus saltos por el genoma, estos elementos se sirven de unas enzimas, las recombinasas, que construyen un puente de ARN entre el ADN de origen y el del lugar donde se va a insertar.

Seg¨²n explican los autores, de varias instituciones acad¨¦micas y universidades que incluyen las de Berkeley y Stanford (EE UU) y la de Tokio (Jap¨®n), estos puentes son reprogramables y sirven para elegir el lugar espec¨ªfico en el que se pretende insertar el trozo de ADN deseado. Esta versatilidad permitir¨ªa, por ejemplo, llevar una copia funcional de un gen para sustituir uno defectuoso que est¨¦ causando una enfermedad, como sucede en el caso de la anemia falciforme. En uno de los trabajos, los autores fueron capaces de llevar un gen a una regi¨®n del genoma de la bacteria Escherichia Coli con una precisi¨®n del 94% y con una eficiencia de inserci¨®n del 60%.

Utilizando este mecanismo, un equipo liderado por Patrick Hsu, del Arc Institute, en Palo Alto (EE UU), demostr¨® que las recombinasas se pod¨ªan programar para invertir, cortar o insertar secuencias de ADN personalizadas en regiones espec¨ªficas del genoma de la E. coli, el modelo elegido para probar la t¨¦cnica. Adem¨¢s, los investigadores identificaron otros puentes de ARN en otros elementos transponibles, algo que sugiere que existen varias enzimas que ser¨ªan ¨²tiles como herramientas de edici¨®n gen¨¦tica.

Hsu explica que los puentes de ARN ¡°ofrecen la capacidad ¨²nica de reconocer y manipular simult¨¢neamente dos secuencias de ADN para la inserci¨®n, escisi¨®n o inversi¨®n en un solo paso, abriendo nuevas posibilidades que no son f¨¢cilmente alcanzables con los sistemas CRISPR actuales¡±. ¡°CRISPR requiere la reparaci¨®n del ADN celular despu¨¦s de hacer un corte, mientras que la ¡°edici¨®n de puente¡± puede realizar la recombinaci¨®n de ADN sin necesitar los mecanismos de reparaci¨®n del ADN celular¡±, contin¨²a el investigador, de la Universidad de California en Berkeley. ¡°Esto podr¨ªa llevar potencialmente a resultados de edici¨®n gen¨¦tica m¨¢s seguros, porque los cortes de CRISPR pueden provocar grandes eliminaciones o translocaciones no deseadas en el sitio de corte¡±, concluye.

Llu¨ªs Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa del CSIC que no ha participado en el estudio, coincide en la utilidad que puede tener la nueva t¨¦cnica para ir m¨¢s all¨¢ del CRISPR y modificar regiones mayores del genoma de forma m¨¢s segura, algo que incrementa el potencial terap¨¦utico. ¡°El laboratorio de Hsu describe un nuevo sistema de modificaci¨®n gen¨¦tica de ADN que permite solventar las carencias de los sistemas CRISPR-Cas, muy ¨²tiles para inactivar genes por mutaci¨®n o para cambiar o insertar/delecionar pocos nucle¨®tidos (letras) del genoma pero netamente ineficaces para sustentar, a nivel cl¨ªnico, la inserci¨®n, deleci¨®n o inversi¨®n de grandes secuencias de ADN, que suelen estar presentes, como alteraciones cromos¨®micas, en muchas enfermedades de origen gen¨¦tico¡±, indica.

Como limitaciones, Montoliu apunta a que el sistema a¨²n est¨¢ ¡°asociado a modificaciones en otros lugares parecidos del genoma y con una eficacia variable, entre un 5% y un 99%, con un rango muy amplio de respuesta¡±, aunque cree que ¡°seguramente mejorar¨¢ con la optimizaci¨®n futura del sistema¡±. Adem¨¢s, recuerda que ¡°los experimentos solamente se reportan en bacterias y no sabemos si va a funcionar en c¨¦lulas de mam¨ªferos¡±.

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