Un novedoso an¨¢lisis gen¨®mico logra poner ¡®nombre y apellidos¡¯ a las enfermedades ultrarraras de 23 ni?os

Las instrucciones de la vida est¨¢n empaquetadas dentro de cada c¨¦lula, en una mol¨¦cula prodigiosa llamada ADN. Ah¨ª, en esa especie de libro con 3.000 millones de letras qu¨ªmicas, est¨¢n las directrices para hacer funcionar el ser humano y los genes, formados por tramos de ADN, son las p¨¢ginas que guardan las recetas concretas para fabricar las prote¨ªnas necesarias para construir, reparar y mantener el organismo. En un constante ejercicio de ingenier¨ªa gen¨¦tica natural, un intermediario, el ARN, transmite y convierte ese mensaje de la vida contenido en el ADN en prote¨ªnas que permiten respirar, movernos o comer. As¨ª funciona el engranaje m¨¢s elemental de la vida. Y acostumbra a hacerlo bien. Pero, a veces, en ese proceso hay errores, fallos, que pueden desencadenar enfermedades.

El genoma es tan complejo, que esos tropiezos en el mecanismo de la vida pueden estar en casi cualquier parte. Una mutaci¨®n en un gen, en varios, en partes distintas de la misma p¨¢gina molecular¡­ Por eso, encontrar el fallo gen¨¦tico, a veces, se convierte en una odisea. Sobre todo, cuando la alteraci¨®n est¨¢ en regiones del genoma desconocidas o apenas hay antecedentes de casos similares para compararlo o estudiarlo. Eso es lo que ocurre, especialmente, en las dolencias minoritarias: el 80% de ellas tienen una causa gen¨¦tica, pero acertar el origen puede ser complicado. Una innovadora plataforma diagn¨®stica, impulsada por investigadores del Centro Nacional de An¨¢lisis Gen¨¦tico (CNAG) y el Hospital Sant Joan de D¨¦u de Barcelona, ha dado ahora un salto cient¨ªfico en este campo y ha logrado identificar el origen de las enfermedades neuromusculares de 23 ni?os. Algunos llevaban esperando el diagn¨®stico exacto m¨¢s de ocho a?os.

Uno de ellos es Mart¨ª Sol¨¦, de 10 a?os. Desde que naci¨®, ¡°se vio que algo no iba bien¡±, cuenta su madre, Pilar Duque, al otro lado del tel¨¦fono: ¡°Naci¨® con hipoton¨ªa, dificultad respiratoria¡­ Parec¨ªa que pod¨ªa ser artrogriposis, pero luego se descart¨®. Y seguimos mucho tiempo con el interrogante del diagn¨®stico¡±. En los ¨²ltimos tres lustros, la ciencia ha avanzado en el conocimiento de las alteraciones moleculares que provocan las enfermedades neuromusculares, un grupo de dolencias con s¨ªntomas muy heterog¨¦neos que afecta a entre el 0,1% y 0,2% de la poblaci¨®n mundial. De hecho, hay m¨¢s de 700 genes asociados al desarrollo de estos cuadros cl¨ªnicos, pero pese a este salto cient¨ªfico, m¨¢s de la mitad de las familias afectadas todav¨ªa desconocen el origen de su enfermedad.

Durante los primeros a?os de vida de Mart¨ª, la familia convivi¨® con muchas inc¨®gnitas sobre su enfermedad y continuos ingresos hospitalarios por la afectaci¨®n respiratoria y otros s¨ªntomas que iban surgiendo. ¡°Acabas aprendiendo el argot m¨¦dico, sabiendo de reanimaci¨®n cardiopulmonar y teniendo una maleta preparada para salir corriendo al hospital en cualquier momento. Al Sant Joan de de D¨¦u, de hecho, lo llamo el apartamento de Esplugues [el municipio donde se ubica el centro pedi¨¢trico]¡±, explica Duque con sorna.

En ese mar de incertidumbre, con ingresos constantes al hospital y pediatras que admit¨ªan no saber qu¨¦ decirle a esa familia llena de dudas y preguntas, recuerda la madre, la visita del equipo de enfermedades neuromusculares del Sant Joan de D¨¦u para proponerles participar en un estudio de an¨¢lisis gen¨¦tico m¨¢s amplio lleg¨® ¡°como agua de mayo¡±. Secuenciaron su genoma y el de sus padres y cuando el ni?o contaba ya siete a?os, los investigadores lograron identificar el origen de la enfermedad neuromuscular que padec¨ªa el peque?o: Mart¨ª ten¨ªa un d¨¦ficit de la prote¨ªna GLDN. Con ¨¦l, son cuatro los ni?os en el mundo con esta dolencia.

El nuevo an¨¢lisis gen¨¦tico, cuyos resultados se han publicado en la revista European Journal of Human Genetics, ha conseguido poner nombre y apellidos a enfermedades muy poco frecuentes y de diagn¨®stico extremadamente complejo. La investigaci¨®n se enmarca en un amplio proyecto europeo para probar esta t¨¦cnica tambi¨¦n en c¨¢ncer hereditario, enfermedades neurodegenerativas y otras que generan un alto grado de discapacidad intelectual. En el caso de las enfermedades neuromusculares, el estudio entre el CNAG y Sant Joan de D¨¦u reclut¨® a 58 pacientes pedi¨¢tricos afectados con estas dolencias, pero sin diagn¨®stico gen¨¦tico claro. La tasa de ¨¦xito con este sistema fue del 40%.

Explorar regiones desconocidas

Leslie Matalonga, autora del estudio y responsable de Gen¨®mica Cl¨ªnica en el CNAG, subraya la complejidad de encontrar la alteraci¨®n gen¨¦tica causante de la enfermedad en estos contextos: ¡°Si el ADN se reparte en 46 libros [los cromosomas] y cada gen es un cap¨ªtulo, cuando falla una letra en ese cap¨ªtulo, habr¨¢ una repercusi¨®n. Pero estas enfermedades son raras, hay pocos grupos expertos que las reconozcan cl¨ªnicamente y le den un nombre. Adem¨¢s, los s¨ªntomas son diversos y pueden ser progresivas, que miras un s¨ªntoma y crees que va por una v¨ªa [molecular], pero luego aparece otro cuadro y va a otra v¨ªa. Tambi¨¦n puede haber distintos puntos afectados: hay v¨ªas que pueden tener 2.000 genes implicados¡±.

El nuevo an¨¢lisis gen¨¦tico, dice la investigadora, expande la mirada y va un paso m¨¢s all¨¢ de los estudios gen¨¦ticos que se emplean de rutina en los hospitales. ¡°En la rutina hospitalaria, se secuencia el exoma, que es como si se mirasen las partes del cap¨ªtulo subrayadas. Pero nosotros miramos tambi¨¦n lo que no est¨¢ subrayado. Buscamos a nivel de todo el genoma, en regiones desconocidas, miramos el ADN y el ARN, e integramos todos esos datos con la informaci¨®n cl¨ªnica¡±.

El estudio empieza con un an¨¢lisis cl¨ªnico exhaustivo de los s¨ªntomas del paciente y luego se suman dos t¨¦cnicas de an¨¢lisis molecular. Por un lado, la llamada secuenciaci¨®n del genoma en tr¨ªo, que implica obtener la secuencia completa de ADN del paciente y sus padres. Matalonga explica que, para analizar el ADN de un paciente, se compara con poblaci¨®n sana: ¡°Cada uno de nosotros, cuando hacemos el estudio con genomas de referencia, tenemos tres millones de cambios. Al mirar el de los padres, que son sanos, buscas que ellos no tengan el combo de alteraciones gen¨¦ticas que t¨² buscas: el cambio puede ser nuevo, al formarse en el individuo una mutaci¨®n al azar y entonces ver¨ªamos cambios de novo en el ni?o al compararlo con los padres; o puede ser tambi¨¦n que los padres sean portadores de un cambio patog¨¦nico porque solo tienen una copia [de ese gen defectuoso]. Y si, por mala suerte, el ni?o hereda las dos copias malas, es afecto¡±.

Por otra parte, los cient¨ªficos tambi¨¦n hacen una secuenciaci¨®n del transcriptoma, que es un an¨¢lisis en profundidad del ARN, para identificar desviaciones en la composici¨®n o en la expresi¨®n de estas mol¨¦culas. ¡°El ARN te dice d¨®nde mirar¡±, sintetiza Matalonga. La t¨¦cnica permite encontrar patrones an¨®malos o errores en la expresi¨®n de los genes.

Alas a la investigaci¨®n

Conocer el nombre y apellidos de la enfermedad, dice la investigadora, abre la puerta a ¡°entrar en el desarrollo de f¨¢rmacos, saber c¨®mo va a progresar la enfermedad o, a nivel asociativo, buscar a otras familias¡± con cuadros similares. Es el punto de partida para empezar a apagar el desasosiego y las dudas que siempre rodean a las familias.

En el caso de Mart¨ª, cuenta su madre, el diagn¨®stico molecular sum¨® informaci¨®n y conocimiento, pero no apag¨® la incertidumbre. De su enfermedad solo hay cuatro casos en el mundo y ¨¦l es el de mayor edad: ¡°Seguimos con el interrogante del curso de la enfermedad y tenemos que aprender a vivir con esa incertidumbre. Hoy por hoy, Mart¨ª duerme conectado a dos m¨¢quinas por la debilidad pulmonar. Tambi¨¦n tiene debilidad muscular, ha sido intervenido ya tres veces de escoliosis, tiene episodios de epilepsia y ha sido diagnosticado de autismo, aunque no se sabe si esto est¨¢ relacionado con la enfermedad¡±. Al menos, celebra Duque, hay investigaci¨®n en marcha: este verano, sometieron al menor a una biopsia muscular para comparar su caso con el de un ni?o suizo con la misma dolencia, pero que no ha desarrollado autismo, con la intenci¨®n de investigar si este trastorno est¨¢ relacionado con la dolencia neuromuscular o no.

Por su parte, los cient¨ªficos del CNAG siguen tambi¨¦n adelante con una nueva fase de sus estudios centrada en los pacientes pedi¨¢tricos de su investigaci¨®n que siguen sin respuestas. En m¨¢s de una treintena de casos no lograron identificar la alteraci¨®n molecular causante de la enfermedad neuromuscular que padecen. ¡°Estamos juntando la informaci¨®n gen¨®mica de estos casos que no se diagnosticaron para intentar buscar d¨®nde hay un error com¨²n, a ver si encontramos alteraciones¡±.