Por qu¨¦ es importante ajustar las terapias oncol¨®gicas a los ritmos circadianos de los pacientes

Gran parte de nuestra biolog¨ªa sigue ciclos de unas 24 horas de duraci¨®n, los cuales se conocen como ritmos circadianos. Hasta ahora estos patrones han sido ignorados en el momento de decidir cu¨¢ndo un paciente debe, por ejemplo, recibir una medicaci¨®n. Sin embargo, la evidencia actual se?ala que muchos tratamientos son mejores o peores seg¨²n a qu¨¦ hora se apliquen. Esto es debido a que gran parte de muestra fisiolog¨ªa, desde la activaci¨®n del sistema inmunitario a los niveles hormonales, oscilan circadianamente. Y se est¨¢ viendo que en algunos tipos de c¨¢ncer pueden mejorarse los tratamientos simplemente cambiando las pautas horarias de administraci¨®n.

En un estudio publicado este a?o en European Journal of Cancer se vio que en pacientes con algunos subtipos de c¨¢ncer de pulm¨®n la supervivencia pod¨ªa hasta casi doblarse, pasando de 15,9 a 30,3 meses de media, en funci¨®n de en qu¨¦ momento del d¨ªa se aplicaba la inmunoterapia. Y en la misma l¨ªnea, una investigaci¨®n en otro tipo de c¨¢ncer detect¨® que era relevante que en esa enfermedad la radioterapia se diera siempre en la misma franja horaria, porque, cuando las sesiones ten¨ªan un desajuste global mayor de tres horas, los pacientes ten¨ªan un aumento significativo en la mortalidad respecto al resto de personas sometidas al mismo tratamiento. Pero, aunque estos trabajos se?alan que la cronoterapia (aplicar los tratamientos en funci¨®n del ritmo circadiano) puede influir en la supervivencia de los pacientes oncol¨®gicos, esto ni se puede generalizar a todos los tipos de c¨¢nceres o tratamientos, ni est¨¢ totalmente claro. Faltan m¨¢s estudios.

Pese a todo, lo que s¨ª que est¨¢ ya muy aceptado es que la cronoterapia puede mejorar otros aspectos. ¡°Lo que se ha visto es que, por ejemplo, en los pacientes que se les da inmunoterapia por la ma?ana, antes de las cuatro de la tarde, el tratamiento funciona mucho mejor, y eso supone un 20% de la mejor¨ªa de los pacientes. Se extiende su calidad de vida y minimizan los efectos adversos¡±, comenta respecto a algunos tipos concretos de c¨¢ncer la investigadora Mar¨ªa Casanova Acebes (CNIO), quien ha recibido una ayuda de 1,5 millones del Consejo Europeo de Investigaci¨®n (ERC) para su proyecto INN-TIME, el cual tiene entre sus objetivos estudiar la relaci¨®n a tres bandas entre los ritmos circadianos, el sistema inmunitario y el c¨¢ncer.

¡°Es un proyecto de cinco a?os que intenta desentra?ar los mensajes de los ritmos circadianos que hemos visto en c¨¦lulas tumorales y en el microambiente tumoral¡±, explica la cient¨ªfica. Para ello se est¨¢n realizando una serie de estudios precl¨ªnicos que abarcan desde el in vitro a ratones y muestras de pacientes con c¨¢ncer de pulm¨®n. Adem¨¢s, tambi¨¦n se est¨¢n tomando muestras de sangre de personas sanas cuyo ritmo circadiano se ve muy alterado por su trabajo: personal de vuelo sometido a viajes con cambios horarios de m¨¢s de ocho horas, los cuales ser¨¢n comparados con trabajadores de vuelos m¨¢s cortos y que, por lo tanto, no tienen alterados sus ritmos circadianos.

Est¨¢ ampliamente documentado que las personas que trabajan en turnos que desajustan sus ritmos circadianos tienen mayor riesgo de problemas de salud en todos los aspectos, incluidos el c¨¢ncer, ya que se sabe que una desregulaci¨®n de los ritmos circadianos es carcinog¨¦nica. Sin embargo, no se conocen exactamente los mecanismos moleculares de todo esto, y es aqu¨ª donde es relevante el proyecto INN-TIME de la doctora Casanova, quien destaca la importancia de conocer este entramado molecular para poder llevar la cronoterapia a la cl¨ªnica: ¡°Creo que es clave conocer esta informaci¨®n circadiana porque hay una serie de par¨¢metros que van a afectarse. Conocerlos puede ser la diferencia entre que un paciente se te vaya la en camilla del hospital o no¡±.

La cronoterapia tiene dos vertientes terap¨¦uticas: por un lado, la de ajustar el horario en el cual se administran los tratamientos al momento circadiano ¨®ptimo. Mientras que, por otro lado, tenemos la posibilidad de alterar el ritmo del paciente o del tumor y su microambiente tumoral para mejorar la efectividad del tratamiento. ¡°S¨ª que puede ser que los ritmos de las c¨¦lulas tumorales vayan por un lado y los ritmos del sistema inmune sean otros. Sincronizar esos ritmos puede ser lo mejor. Eso es complejo porque, a lo mejor, lo que tienes que hacer es generar momentos de jet lag en pacientes que han sido tratados¡±. Para ello es vital ser capaces de determinar el estado del ritmo circadiano del paciente (su cronotipo) y del c¨¢ncer. En agosto se public¨® en Nature Communications una metodolog¨ªa para obtener esa informaci¨®n y saber a qu¨¦ f¨¢rmacos, en funci¨®n del estado circadiano, es m¨¢s sensible el c¨¢ncer. Esta propuesta, sin embargo, es un an¨¢lisis tan detallado que requiere un equipamiento al alcance de unos pocos, lo cual limita la accesibilidad de este tipo de cronoterapias a la poblaci¨®n general.

M¨¢s all¨¢ de los estudios cl¨ªnicos y poblacionales, la cronoterapia oncol¨®gica todav¨ªa no ha llegado a la poblaci¨®n general. Esta se plantea como un complemento que potencie los tratamientos convencionales y, aunque una vez se sabe lo que hay que hacer, la implementaci¨®n puede ser tan sencilla como aplicar el tratamiento en unas franjas horarias concretas. El desaf¨ªo est¨¢ en que hay tantos tipos de c¨¢ncer, con sus respectivos m¨²ltiples tratamientos, y tantas variaciones en los cronotipos del paciente y del microambiente tumoral, que el problema crece exponencialmente.

La soluci¨®n a esto reside en compilar toda la informaci¨®n b¨¢sica que se consiga mediante la investigaci¨®n y cruzarla entre s¨ª para llegar a conclusiones que den pautas terap¨¦uticas sencillas. Por eso, en INN-TIME se desarrollar¨¢ en colaboraci¨®n con la Unidad de Bioinform¨¢tica del CNIO (dirigida por F¨¢tima Al-Shahrour) una herramienta abierta al p¨²blico y open source. ¡°Esto de momento funciona en ratones, y espero que en unos a?os lo podamos hacer en pacientes¡±, explica Casanova. ¡°Con esas grandes bases de datos de sangre de pacientes, puedes poner los an¨¢lisis y saber la hora del sistema inmune del paciente. Y, en funci¨®n de eso, decidir qu¨¦ tratamiento le vamos a dar. Primero, ?cu¨¢l es la droga que podemos darle? Y luego, ?en qu¨¦ momento del d¨ªa podemos dar esa droga para obtener el m¨¢ximo beneficio y los menores efectos secundarios?¡±.

Igual que desde hace unos a?os se analizan marcadores tumorales que indican a qu¨¦ tratamientos es sensible o resistente un c¨¢ncer, la investigaci¨®n en ritmos circadianos busca que, en un futuro pr¨®ximo, con una muestra de sangre sea posible determinar el estado de los relojes moleculares y saber a qu¨¦ hora es mejor que el paciente reciba el tratamiento. Con ello, se espera complementar los tratamientos actuales para mejorar la calidad de vida de los pacientes oncol¨®gicos, reducir los efectos secundarios y, en algunos casos, aumentar las tasas de supervivencia.