Salvador Aznar Benitah, bi¨®logo: ¡°La inmunoterapia nos dice que es posible machacar las met¨¢stasis¡±

Pocas palabras estremecen tanto como la de met¨¢stasis. Ese proceso biol¨®gico por el que una c¨¦lula del c¨¢ncer abandona el tumor primario y coloniza otras partes del cuerpo despierta las peores pesadillas en el imaginario colectivo y trae de cabeza a la comunidad cient¨ªfica. Este fen¨®meno est¨¢ detr¨¢s de la inmensa mayor¨ªa de muertes por c¨¢ncer y la ciencia lleva tiempo intentando comprenderlo en profundidad para poder pararlo. ¡°Como persona, entiendo el miedo que da. Pero desde el punto de vista cient¨ªfico es fascinante¡±, reflexiona Salvador Aznar Benitah, jefe del grupo de C¨¦lulas Madre y C¨¢ncer en el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica (IRB Barcelona). El cient¨ªfico, volcado desde hace a?os en el estudio de este proceso, identific¨®, en 2016, las c¨¦lulas iniciadoras de las met¨¢stasis y sigue todav¨ªa hoy inmerso en desentra?ar su comportamiento y c¨®mo interaccionan con el resto del organismo. Sus investigaciones han sido de tal calado, que la revista cient¨ªfica Cell Press lo ha reconocido recientemente en su lista de los ¡°50 Cient¨ªficos que Inspiran¡±.

Hijo de padre malague?o y madre jud¨ªa sefard¨ª de Marruecos, Aznar Benitah (Montreal, 49 a?os) pas¨® parte de su infancia, hasta los ocho a?os, en Canad¨¢. Luego se mud¨® a Espa?a. No hab¨ªa tradici¨®n cient¨ªfica en su casa, pero ¨¦l ya apuntaba maneras en esos eternos recreos que agotaba inspeccionando los matorrales de un descampado cercano en busca de plantas y bichos que observar. Hasta construy¨® un hormiguero en casa para regocijo suyo y lamento de su madre.

Con la curiosidad cient¨ªfica cimentada en la biolog¨ªa de un descampado del patio, volvi¨® a Canad¨¢ a estudiar una doble carrera de Biolog¨ªa Molecular y Bioqu¨ªmica y empez¨® a construir su carrera investigadora en esa avanzadilla de pioneros que hace dos d¨¦cadas revolucionaron el estudio de las c¨¦lulas madre. ¡°Fue un momento maravilloso de explosi¨®n de color y conocimiento. Y ahora ya hay ensayos y terapias basadas en purificar c¨¦lulas madre, corregir en el laboratorio lo que no funciona bien y volver a trasplantarlas en pacientes¡±, celebra contento durante una conversaci¨®n por videoconferencia con EL PA?S desde su casa de Barcelona.

Hoy, Aznar-Benitah ha ampliado el foco y mira toda su ¨¢rea de experiencia ¡ªlas c¨¦lulas madre, el c¨¢ncer, el envejecimiento¡ª desde una ¨®ptica m¨¢s ¡°sist¨¦mica¡±, dice. Para ver c¨®mo interacciona el organismo en su conjunto y c¨®mo una cosa influye en otra aparentemente distante o ajena. ¡°Todo est¨¢ interconectado, todo se est¨¢ comunicando en nuestro cuerpo. La forma m¨¢s visual de entender eso es c¨®mo todo nuestro tracto gastrointestinal tiene que estar coordinado a la hora de estar preparado para ingerir comida, metabolizarla, proporcionar todo ese producto de metabolitos al resto del cuerpo y deshacerse de aquello que no es necesario. Eso empieza con el olor, el gusto, empezamos a secretar saliva, todo se prepara para que la comida llegue al est¨®mago, se empieza a activar el p¨¢ncreas, el h¨ªgado, el intestino, el colon y todo eso tiene un efecto a nivel sist¨¦mico: c¨®mo llega el alimento a los dem¨¢s ¨®rganos, c¨®mo responde el sistema inmune¡­ Ah¨ª empiezas a ver que puede ser que la terapia no tenga que ser de algo que descubro en la c¨¦lula madre: en vez de ser la c¨¦lula madre el objetivo, es algo indirecto con lo que la c¨¦lula madre se comunica. De ah¨ª viene la inmunoterapia: no estamos atacando a la mutaci¨®n de la c¨¦lula madre que se ha convertido en tumoral, sino que estamos permitiendo que el sistema inmune vuelva a ser capaz de ver a esa c¨¦lula que se le ha ido la cabeza, la ataque y la mate¡±, explica este investigador ICREA.

Pregunta. Su grupo describi¨® en 2017 las c¨¦lulas iniciadoras las met¨¢stasis. ?Qu¨¦ tienen de especial?

Respuesta. Ten¨ªan una particularidad muy interesante. Dentro del grupo de c¨¦lulas madre del tumor primario, no todas se comportan de la misma forma: la gran mayor¨ªa est¨¢n constantemente proliferando, pero un subgrupo adquieren una condici¨®n quiescente, est¨¢n como dormidas, proliferan poco o nada. Y vimos que ten¨ªan una relevancia muy grande a dos niveles: eran las que estaban iniciando la met¨¢stasis, las que sal¨ªan del tumor y empezaban a circular; y circulaban a trav¨¦s de la linfa o la sangre, por lo que ten¨ªan acceso a todo el cuerpo y encontraban zonas que eran m¨¢s propicias para crecer. Por alguna raz¨®n, por ejemplo, el pulm¨®n es propicio para las met¨¢stasis en pr¨¢cticamente todo tipo de tumores.

P. ?Y qu¨¦ otra particularidad tienen esas c¨¦lulas?

R. Casi como condici¨®n sine qua non, para poder colonizar tienen una necesidad muy grande de metabolismo de l¨ªpidos y de ¨¢cidos grasos.

P. ?Eso significa que modulando la dieta se podr¨ªa llegar a conseguir alguna respuesta para combatir estas c¨¦lulas iniciadoras de met¨¢stasis?

R. Cuando descubrimos estas c¨¦lulas, fue la direcci¨®n que m¨¢s tomamos porque sabemos que hay 16 tipos de tumores asociados a la dieta que consumimos, al sobrepeso y a la obesidad. Hay una relaci¨®n directa: hay m¨¢s incidencia y los tumores suelen ser m¨¢s agresivos. Nos metimos mucho eso y desgraciadamente, lo que nos mostraron los resultados es que, a ese organismo que tiene ese tumor, si t¨² a trav¨¦s de la dieta le proporcionas las grasas que le encantan y de las cuales sobrevive, es como regar y ponerle abono a una planta: empieza a tener un comportamiento agresivo desmadrado. Y lo contrario tambi¨¦n es cierto: si controlas la cantidad de grasa en esa dieta, rebaja su agresividad. Pero no todo es blanco o negro. Y todas nuestras c¨¦lulas tienen la capacidad de decir: ¡®Si no me est¨¢s dando grasa a trav¨¦s de la dieta, ya me encargo yo de encontrar o generar esa grasa¡¯. De hecho, los onc¨®logos con lo que trabajamos, nos dicen que los pacientes con sobrepeso o tal tipo de dieta, tienen tumores m¨¢s agresivos. Pero tambi¨¦n ven que hay personas delgaditas que tienen met¨¢stasis muy agresivas.

P. ?Y tienen una explicaci¨®n para eso?

R. Creo que s¨ª. Y la respuesta est¨¢ en la cantidad de reserva energ¨¦tica que tiene el cuerpo. La principal reserva energ¨¦tica es en forma de grasa, pero tambi¨¦n tenemos grandes reservas en el m¨²sculo y en el h¨ªgado. T¨² y yo tenemos un ¨ªndice de masa corporal diferente, pero tenemos el mismo tipo de grasa acumulada de reserva. Y ya se encarga el tumor de obtenerla de ah¨ª. Adem¨¢s, las c¨¦lulas cancer¨ªgenas son salvajes a la hora de pedir esa energ¨ªa: piden y piden de forma constante, a pesar de que el final ser¨¢ la muerte del paciente y, por tanto, el propio tumor se morir¨¢.

P. ?Todo el mundo, entonces, tiene cierta susceptibilidad a tener met¨¢stasis? ?Nadie est¨¢ libre de ella?

R. Efectivamente. Hoy por hoy, no hay nada que hayamos estudiado o descubierto que te haga estar exento de riesgo de desarrollar un tumor y que ese tumor adquiera, eventualmente, la capacidad de hacer met¨¢stasis.

P. ?Pueden ya identificar, desde el diagn¨®stico, si un tumor tiene c¨¦lulas precursoras de met¨¢stasis?

R. S¨ª. Hoy por hoy, yo ya puedo detectar si ese tumor tiene ese subgrupo de c¨¦lulas con capacidad metast¨¢sica.

P. Pero, que tenga esas c¨¦lulas precursoras, no implica que vaya a desarrollar met¨¢stasis, ?no?

R. S¨ª, efectivamente. Pueden estar dormidas o puede ser que el sistema inmune del paciente sea lo suficientemente activo y est¨¦ fuerte, o que la c¨¦lula metast¨¢sica no haya encontrado la forma de camuflarse por completo del sistema inmune. En el fondo, y menos mal, dentro del c¨¢ncer, la met¨¢stasis es un suceso muy poco frecuente: la cantidad de pacientes que no tienen met¨¢stasis es muy superior a los que la tienen. Si lo piensas, lo que est¨¢ haciendo esa c¨¦lula [tumoral iniciadora de met¨¢stasis] es salir del tumor primario mientras un ej¨¦rcito de c¨¦lulas inmunes la est¨¢n machacando, conseguir llegar a la circulaci¨®n y sobrevivir, dando tumbos, hasta llegar al pulm¨®n, por ejemplo, donde otro ej¨¦rcito inmenso de c¨¦lulas inmunes le estar¨¢ diciendo: ?pero t¨² qu¨¦ haces aqu¨ª? Y, luego, sobrevivir a eso y generar una nueva colonia. Hay que tener mucha fortaleza celular para conseguir eso.

P. Y con todo lo que han aprendido sobre ellas en los ¨²ltimos a?os, ?es factible pensar que se pueden atajar?

R. Hay una luz de optimismo. Siempre siendo cuidadosos y realistas, pero la inmunoterapia, aparte de ser un antes y un despu¨¦s en muchos tipos de tumores, nos dice que s¨ª es posible eliminar las met¨¢stasis. Porque el boom que ha tenido no es con respecto al tumor primario, sino que, precisamente, es porque, por primera vez, demuestra claramente que somos capaces de machacar a la c¨¦lula metast¨¢sica. Y de ah¨ª es de donde viene el efecto tremendo de la inmunoterapia. ?D¨®nde estamos ahora? Como ya llevamos unos a?os de observaci¨®n, vemos que un 15% o 20% de pacientes responden muy muy bien y desaparece el tumor, pero otros no. ?Y por qu¨¦? ?Y por qu¨¦ otros me responden pero, pasados unos a?os, vuelve a salir el tumor? Ah¨ª estamos.

P. ?Cu¨¢l es su hip¨®tesis? ?Por qu¨¦ falla la inmunoterapia de entrada o tiempo despu¨¦s de haber funcionado inicialmente?

R. No se sabe. Es muy complejo. Cada tumor encuentra su forma. Lo que se ve es que tumores encuentran varios mecanismos para bypasear la inmunoterapia. En algunos casos es porque el tumor impide que los linfocitos T entren en el tumor y por mucha inmunoterapia que le des, como el linfocito no est¨¢ ah¨ª, no funciona. En otros casos, el tumor genera un microambiente que hace que el linfocito T est¨¦ agotado. Hay muchos grupos en el mundo intentando buscar f¨®rmulas para que la inmunoterapia sea efectiva. En nuestro caso, estamos buscando formas de generar un tipo de inmunoterapia basada en el metabolismo porque una forma que tiene el tumor de hacer que los linfocitos T est¨¦n agotados es cambiando el metabolismo del microambiente: las c¨¦lulas inmunes van a usar los metabolistos que tengan a su disposici¨®n y si en vez de tener glucosa, que es lo que necesitan, tienen ¨¢cidos grasos o colesterol, eso ya no les viene bien y las debilita.

P. A prop¨®sito del estudio de las met¨¢stasis, ?qu¨¦ le quita el sue?o?

R. A m¨ª lo que m¨¢s me interesa ahora es estudiar las dependencias metab¨®licas. ?Qu¨¦ dependencias metab¨®licas empiezan a amplificarse much¨ªsimo cuando esa c¨¦lula tumoral llega a diferentes partes del organismo? Necesita comer grasas, eso ya lo s¨¦, grasas saturadas, pero tambi¨¦n necesita colesterol. Pero resulta que entre el pulm¨®n y el h¨ªgado, el tipo de colesterol que requiere es diferente. Vale, pues ah¨ª hay una nueva diana terap¨¦utica, en esa necesidad tremenda de metabolismo que diferencia a la c¨¦lula metast¨¢sica de la que est¨¢ al lado, que tambi¨¦n quiere comer grasa y colesterol, pero que no es adicta.

P. ?Esas dianas terap¨¦uticas pasar¨¢n por intervenciones diet¨¦ticas que dependan del paciente? Se habla del potencial cl¨ªnico del ayuno intermitente, la dieta cetog¨¦nica¡­

R. La dieta la veo importante a nivel de prevenci¨®n, pero no creo que solo con una intervenci¨®n diet¨¦tica seas capaz de controlar el tumor. A lo mejor, lo que s¨ª est¨¢ muy bien es una combinaci¨®n de inmunoterapia, m¨¢s dieta, m¨¢s quimioterapia. O sea, no a?adas gasolina con tu dieta a las met¨¢stasis, no consumas grasas saturadas, no consumas mucha comida procesada¡­ Eso puede ayudar. Pero la dieta, por s¨ª sola, no.