El tratamiento a tres bandas mejora el pron¨®stico de un tipo de c¨¢ncer de h¨ªgado no operable

Si algo han demostrado d¨¦cadas y d¨¦cadas de investigaci¨®n en el c¨¢ncer es que no hay una bala m¨¢gica para tumbarlo. La comunidad cient¨ªfica sabe cada vez con m¨¢s certeza que el ¨¦xito de la lucha contra los tumores m¨¢s agresivos pasa por atacar varios flancos a la vez para evitar, a toda costa, que se escapen algunas c¨¦lulas tumorales que permitan progresar la enfermedad. Dos nuevas investigaciones independientes publicadas simult¨¢neamente este mi¨¦rcoles en la revista The Lancet ahondan en esta estrategia en el contexto del c¨¢ncer de h¨ªgado y constatan que combinar dos terapias dirigidas con una intervenci¨®n tradicional que corta las v¨ªas de nutrici¨®n del tumor retrasa la progresi¨®n de la enfermedad. Los dos estudios, ambos ensayos en fase III, eval¨²an combinaciones distintas de f¨¢rmacos, pero con una estrategia com¨²n: embestir al tumor desde distintos frentes para maximizar la eficacia.

Una de las investigaciones, llamada LEAP-012, ha consistido en un abordaje terap¨¦utico a tres bandas contra un tumor en estadio intermedio que, si bien no se ha extendido a otras partes del cuerpo, tiene un tama?o que ya hace imposible su extirpaci¨®n: el hepatocarcinoma no metast¨¢sico no resecable. En un ensayo cl¨ªnico, investigadores del Idibaps-Cl¨ªnic de Barcelona, han demostrado que a?adir lenvatinib (una terapia molecular) y pembrolizumab (una inmunoterapia) a la quimioembolizaci¨®n tradicional (bloquear el suministro de sangre al tumor), mejora la supervivencia libre de progresi¨®n. Esto es, el tiempo que pasa el paciente vivo sin progresi¨®n del tumor. Los resultados del ensayo cl¨ªnico, admiten los cient¨ªficos, son modestos ¡ªla supervivencia libre de progresi¨®n pasa de 10 meses solo con quimioembolizaci¨®n a 14,6 con el disparo a los tres flancos¡ª, pero marcan un punto de inflexi¨®n en un tipo de tumor para que el que no se hab¨ªan logrado innovaciones terap¨¦uticas desde hace dos d¨¦cadas. En la investigaci¨®n han participado cerca de medio millar de pacientes.

En el otro estudio (EMERALD-1), liderado por la Cl¨ªnica Universidad de Navarra (CUN), los investigadores tambi¨¦n probaron una estrategia a tres bandas en el c¨¢ncer de h¨ªgado no operable: en un ensayo con 616 pacientes, a?adieron a la quimioembolozaci¨®n convencional una combinaci¨®n de durvalumab (una inmunoterapia) y bevacizumab (un f¨¢rmaco que bloquea el crecimiento de los vasos sangu¨ªneos) y descubrieron que tambi¨¦n ralentizaba el avance de la enfermedad: la combinaci¨®n de las dos terapias dirigidas retras¨® la progresi¨®n del c¨¢ncer en 6,8 meses en comparaci¨®n con aquellos participantes del estudio que recibieron placebo.

Cada a?o se producen en Espa?a alrededor de 6.000 casos de c¨¢ncer de h¨ªgado. En la inmensa mayor¨ªa de las situaciones (el 90%), los pacientes arrastran una cirrosis previa a causa de hepatitis B o C, ya sea por abuso de alcohol o asociada a enfermedades metab¨®licas. Josep Maria Llovet, que es catedr¨¢tico de Medicina y Hepatolog¨ªa en la Universidad de Barcelona y profesor ICREA en el Idibaps, se?ala que el 30% de los tumores se diagnostican en fases iniciales y el abordaje terap¨¦utico suele ser la extirpaci¨®n de la masa cancerosa, el trasplante hep¨¢tico o la radioembolizaci¨®n (microondas que eliminan el tumor cuando es peque?o). Pero hay otros casos en los que el c¨¢ncer ya est¨¢ m¨¢s avanzado, se?ala: ¡°Entre el 40% y el 50% de los tumores se detectan en estadios avanzados, cuando hay una invasi¨®n en los vasos sangu¨ªneos o en los ganglios o hay diseminaci¨®n con met¨¢stasis. Pero hay otro 25% de los tumores que se detectan en estadios intermedios y la quimioembolizaci¨®n es el tratamiento est¨¢ndar¡±. A estos ¨²ltimos es hacia los que van dirigidos los nuevos abordajes terap¨¦uticos que se acaban de ensayar.

¡°Despu¨¦s de 20 a?os con un tratamiento mec¨¢nico, en el que imped¨ªamos la nutrici¨®n del tumor bloqueando la arteria nutricia y liber¨¢bamos quimioterapia regional [en la zona], pasamos a tener un tratamiento combinado con terapia sist¨¦mica¡±, explica Llovet, que es el investigador principal internacional del estudio LEAP-012. Precisamente, el mismo grupo del Idibaps-Cl¨ªnic fue el que dise?¨® hace dos d¨¦cadas la quimioembolizaci¨®n, el tratamiento est¨¢ndar desde entonces.

Esa intervenci¨®n fue un revulsivo en la pr¨¢ctica cl¨ªnica, pero su efecto era limitado y estos pacientes segu¨ªan teniendo, a medio plazo, un pron¨®stico poco favorable. El nuevo abordaje descrito en el ensayo publicado en The Lancet es un paso m¨¢s adelante para un grupo de pacientes que necesitaba ¡°con urgencia¡± mejores resultados terap¨¦uticos, seg¨²n asegura Llovet: ¡°Con el tratamiento est¨¢ndar consegu¨ªamos una supervivencia de unos 25 meses, pero a los ocho meses, el tumor progresaba. Con este nuevo tratamiento, la supervivencia libre de progresi¨®n es de 15 meses y disminuimos globalmente un 34% la probabilidad de progresi¨®n en m¨¢s de un tercio de los pacientes. Se espera que estos resultados cambien la pr¨¢ctica cl¨ªnica en el 25% de los pacientes con este c¨¢ncer en todo el mundo¡±.

Triple acci¨®n

La nueva estrategia del equipo del Idibaps pasa por disparar a tres objetivos del tumor a la vez. Por un lado, con la quimioembolizaci¨®n, se mata de hambre al tumor tap¨¢ndole la arteria nutricia, la carretera por la que entran los nutrientes que le permiten crecer, y se libera quimioterapia en la misma masa cancerosa para aniquilar de forma m¨¢s eficiente las c¨¦lulas malignas. Luego, con el lenvatinib, que es un inhibidor de multiquinasas, se bloquean las v¨ªas que permiten volver a vascularizar el tumor (desarrollar los vasos sangu¨ªneos), lo que ayuda a detener la progresi¨®n de las c¨¦lulas tumorales. Y por ¨²ltimo, con el pembrolizumab, se levantan unos frenos moleculares que puso el tumor al sistema inmune para evitar ser atacado.

¡°El 75% de los pacientes tratados consigue una respuesta objetiva [una reducci¨®n de al menos el 30% del di¨¢metro del tumor]. Antes, con la quimioembolizaci¨®n sola, era el 50% de los pacientes¡±, expone Llovet. El impacto en la supervivencia global, admiten los autores, mostr¨® una tendencia a¨²n no estad¨ªsticamente significativa, pero emplazan a estudiar los resultados cuando haya un seguimiento mayor de los pacientes incluidos en el estudio. Hasta ahora fueron seguidos durante cerca de 26 meses.

En el caso del ensayo EMERALD-1, sus autores aseguran que el riesgo de progresi¨®n de la enfermedad o fallecimiento disminuy¨® un 23%, aunque admiten que el estudio sigue en marcha para poder analizar en el futuro la supervivencia global de los pacientes. Bruno Sangro, director de Hepatolog¨ªa de la CUN y autor principal del estudio, ha explicado, en un comunicado, que los resultados de su investigaci¨®n suponen ¡°un avance importante¡± para un grupo de pacientes para los que ¡°no hab¨ªa habido ning¨²n progreso en m¨¢s de 20 a?os¡± y a?ade que ¡°es una alternativa terap¨¦utica realista para aquellos que no pueden someterse a la cirug¨ªa¡±.

Estas sinergias entre diversos abordajes terap¨¦uticos tambi¨¦n siguen la senda cient¨ªfica de avanzar a etapas cada vez m¨¢s tempranas de la enfermedad los f¨¢rmacos de precisi¨®n, como la inmunoterapia o la terapia molecular. A prop¨®sito del estudio del Idibaps, Mar¨ªa Jos¨¦ Safont, portavoz de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM) y onc¨®loga del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, asegura que este nuevo abordaje terap¨¦utico ¡°supone una innovaci¨®n significativa al intentar mejorar los resultados en una poblaci¨®n de pacientes con opciones terap¨¦uticas limitadas¡±.

Safont, que no ha participado en esa investigaci¨®n, pone en perspectiva la mejora de cinco meses en la supervivencia libre de progresi¨®n que logra una de las nuevas combinaciones de f¨¢rmacos: ¡°Es un avance cl¨ªnicamente relevante en el contexto del carcinoma hepatocelular, ya que se trata de una enfermedad con pron¨®stico generalmente desfavorable. Este aumento en la supervivencia conlleva un retraso en la progresi¨®n tumoral y puede mejorar la calidad de vida de los pacientes. Aunque una diferencia de cinco meses puede parecer a priori modesta, en oncolog¨ªa representa un avance significativo, especialmente en enfermedades con opciones terap¨¦uticas limitadas¡±.