Dos f¨¢rmacos que activan las defensas humanas mejoran el pron¨®stico de un c¨¢ncer letal

El cient¨ªfico japon¨¦s Tasuku Honjo hizo un descubrimiento revolucionario en 1992: una prote¨ªna humana que act¨²a como un freno de las defensas del organismo, bautizada PD-1. Al quitar esa traba, con un f¨¢rmaco llamado nivolumab, el sistema inmune es capaz de atacar con mayor ferocidad a las c¨¦lulas del c¨¢ncer. El propio Honjo, ganador del Nobel de Medicina hace un lustro, calcula que, probablemente, el medicamento ha salvado la vida de cientos de miles de personas desde su aprobaci¨®n en 2014. El nivolumab ¡ªautorizado ya para multitud de tipos de c¨¢ncer: piel, pulm¨®n, ri?¨®n, vejiga, h¨ªgado¡ª no es, sin embargo, la panacea. M¨¢s de la mitad de los casos de melanoma con met¨¢stasis son resistentes al f¨¢rmaco. Un equipo cient¨ªfico, encabezado por el m¨¦dico espa?ol Antoni Ribas (Barcelona, 57 a?os), sugiere este jueves una nueva estrategia para contraatacar al c¨¢ncer.

Honjo comparti¨® el Nobel con James Allison, un investigador estadounidense que en 1996 identific¨® otra prote¨ªna que act¨²a como un freno de las defensas: la CTLA-4. El f¨¢rmaco ipilimumab, aprobado en 2011, desactiva ese freno y permite que los gl¨®bulos blancos ataquen en tromba al tumor. El tratamiento habitual contra el melanoma avanzado con met¨¢stasis ¡ªla forma m¨¢s agresiva del c¨¢ncer de piel¡ª son los inhibidores de la PD-1, como el nivolumab. Si hay resistencia al f¨¢rmaco, la segunda opci¨®n suelen ser los inhibidores de la CTLA-4, como el ipilimumab. Honjo y Allison son los padres de la inmunoterapia, el tratamiento que utiliza las propias defensas del paciente para combatir el c¨¢ncer. El equipo de Antoni Ribas ha investigado ahora la eficacia de la combinaci¨®n de ambos f¨¢rmacos revolucionarios.

Ribas, en Estados Unidos desde 1996, dirige el Programa de Inmunolog¨ªa Tumoral del Centro Oncol¨®gico Integral Jonsson de la Universidad de California en Los ?ngeles. Su equipo seleccion¨® a 91 pacientes con un melanoma mort¨ªfero que no respond¨ªan al primer tratamiento con inhibidores de la PD-1. 68 de ellos pasaron a recibir la combinaci¨®n de nivolumab e ipilimumab, mientras los otros 23 se limitaban al ipilimumab en solitario. Los resultados del estudio, publicado este jueves en la revista Nature Medicine, muestran que el tumor se redujo en el 28% de los participantes con el tratamiento combinado, frente al 9% de los que recibieron solo ipilimumab. La supervivencia sin progresi¨®n de la enfermedad aument¨® un 37%.

Las conclusiones, con solo 91 pacientes, son preliminares, pero Ribas es optimista y cree que sus resultados deber¨ªan cambiar las pr¨¢cticas cl¨ªnicas actuales. A su juicio, la estrategia combinada deber¨ªa ser la opci¨®n preferida para las personas con c¨¢ncer que no han respondido al primer tratamiento con inmunoterapia. El c¨®ctel, no obstante, es m¨¢s t¨®xico. El 50% de los pacientes sufrieron efectos adversos relevantes, sobre todo diarrea, frente al 22% de los que solo recibieron ipilimumab.

¡°En muchos sitios del mundo, esta combinaci¨®n se daba a todos los pacientes de entrada, pero el problema es que el 50% de los pacientes no la tolera por las toxicidades. Lo que nos permite afirmar que esto es un cambio de pr¨¢ctica cl¨ªnica es que vemos que es mejor dar un f¨¢rmaco inhibidor de la PD-1 de entrada. Los pacientes que responden se evitan la toxicidad de la combinaci¨®n y, dentro de los que no responden, un tercio se beneficia de recibir la combinaci¨®n despu¨¦s¡±, explica Ribas.

El melanoma se origina en los melanocitos, las c¨¦lulas que producen la melanina, el pigmento que da color a la piel. El tumor suele aparecer en las zonas del cuerpo m¨¢s expuestas al sol, en personas que trabajan al aire libre o que simplemente han sufrido quemaduras solares en la playa o en la piscina. En el mundo se diagnostican unos 325.000 casos al a?o (6.200 en Espa?a), con 57.000 muertes anuales, seg¨²n los datos de la Agencia Internacional para la Investigaci¨®n del C¨¢ncer.

El nivolumab y el ipilimumab terminan en la s¨ªlaba -mab porque son anticuerpos monoclonales (monoclonal antibody, en ingl¨¦s), prote¨ªnas dise?adas en el laboratorio para reconocer a otras prote¨ªnas y adherirse a ellas. Solo en el segundo trimestre de 2023, la farmac¨¦utica estadounidense Bristol Myers Squibb ingres¨® unos 1.965 millones de euros por las ventas del nivolumab, comercializado como Opdivo, y 535 millones por el ipilimumab, vendido como Yervoy, seg¨²n los datos de la compa?¨ªa. El estudio de Antoni Ribas ha sido financiado por el Instituto Nacional del C¨¢ncer y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos.

El propio Ribas pronostic¨® este futuro, en un art¨ªculo publicado en EL PA?S en 2015, titulado ¡°Sin frenos contra el c¨¢ncer¡±, en el que hablaba de los f¨¢rmacos inhibidores de la PD-1 y de la CTLA-4. ¡°Lo que necesit¨¢bamos no era dar vacunas u otros tratamientos para activar el sistema inmune, sino que hab¨ªa que quitarle los mecanismos inhibidores que impiden que mate a las c¨¦lulas tumorales¡±, argumentaba Ribas. ¡°Estamos entendiendo por qu¨¦ algunos pacientes responden a este tratamiento y otros no, lo que permite pensar que podremos desarrollar combinaciones de f¨¢rmacos que aporten beneficio a un n¨²mero mayor de pacientes y de tumores¡±, vaticinaba.

El onc¨®logo m¨¦dico Iv¨¢n M¨¢rquez, del hospital madrile?o Gregorio Mara?¨®n, aplaude el nuevo trabajo, pero se?ala sus limitaciones. ¡°Es un estudio acad¨¦mico que no tiene detr¨¢s el m¨²sculo de la industria farmac¨¦utica, pero arroja luz sobre una pregunta important¨ªsima: qu¨¦ ofrecer a los pacientes a los que no les funciona el mejor tratamiento disponible¡±, opina. M¨¢rquez subraya que son menos de 100 pacientes, por lo que el estudio ¡°no tiene potencia estad¨ªstica¡± para mostrar si la combinaci¨®n de f¨¢rmacos realmente logra que los enfermos vivan durante m¨¢s tiempo. ¡°La combinaci¨®n de nivolumab e ipilimumab es m¨¢s t¨®xica que el ipilimumab solo. Est¨¢s poniendo en un mayor riesgo de toxicidad a los pacientes sin que, a cambio, haya una mayor supervivencia o un aumento de la calidad de vida. Aqu¨ª no hay evidencia de ello, porque no est¨¢ analizado¡±, apunta el investigador, portavoz de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM).

M¨¢rquez tambi¨¦n recalca ¡°un problema regulatorio¡±, ya que la Agencia Europea de Medicamentos autoriza la combinaci¨®n de nivolumab e ipilimumab como tratamiento de primera l¨ªnea contra el melanoma, pero la financiaci¨®n p¨²blica en Espa?a solo cubre a tres subgrupos de pacientes, como los que tienen met¨¢stasis cerebrales. ¡°No es la soluci¨®n definitiva. Hay much¨ªsimos ensayos en marcha que est¨¢n explorando otros tipos de combinaciones¡±, a?ade M¨¢rquez. ¡°?Estos nuevos resultados cambian la pr¨¢ctica cl¨ªnica? Pues por lo menos arrojan luz para saber que, si quieres elegir entre las dos opciones, el escoger la combinaci¨®n podr¨ªa garantizar algo m¨¢s de tiempo de control de la enfermedad para los pacientes¡±, opina el onc¨®logo.

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