Francisco Le¨®n, inmun¨®logo: ¡°Hemos conseguido retrasar dos a?os el desarrollo de la diabetes tipo I¡±

El inmun¨®logo espa?ol Francisco Le¨®n (Le¨®n, 51 a?os) ha iluminado el horizonte terap¨¦utico de los enfermos con diabetes tipo I. Esta enfermedad incurable, causada por la destrucci¨®n por parte del propio sistema inmunitario de las c¨¦lulas beta que producen insulina en el p¨¢ncreas, obliga a los pacientes a administrarse de por vida esta hormona para controlar los niveles de glucosa en sangre. Las nuevas presentaciones del f¨¢rmaco y dispositivos como las bombas de insulina han logrado en las ¨²ltimas d¨¦cadas mejorar la calidad de vida de los pacientes, pero ning¨²n medicamento hab¨ªa logrado hasta ahora cambiar la evoluci¨®n de la enfermedad. Casi 100.000 personas en Espa?a sufren la diabetes tipo I, una dolencia que les obliga a controlar diariamente la ingesta de alimentos y el ejercicio realizado para calcular las dosis que deben inyectarse.

El Tzield, aprobado por la agencia del medicamento de Estados Unidos (FDA) el pasado mes de noviembre, ha logrado en los ensayos ¡°retrasar una media de al menos dos a?os¡± el momento en el que personas consideradas de alto riesgo ¡ªsin s¨ªntomas, pero con indicadores que permiten prever casi al 100% que ser¨¢n diab¨¦ticos¡ª desarrollan la enfermedad. Un avance que puede ser el primer paso para ¡°retrasar posiblemente de forma indefinida¡± esta dolencia con sucesivas administraciones del Tzield o combinaciones futuras de f¨¢rmacos, o incluso avanzar hacia su curaci¨®n si el f¨¢rmaco es utilizado en combinaci¨®n con el trasplante de c¨¦lulas productoras de insulina.

Francisco Le¨®n atiende a EL PA?S por videoconferencia desde la sede en Nueva Jersey de ProventionBio, la empresa que fund¨® en Estados Unidos tras viajar a ese pa¨ªs hace dos d¨¦cadas para continuar una carrera cient¨ªfica que en Espa?a ve¨ªa dificultada por ¡°la falta de un ecosistema favorable a la innovaci¨®n¡±. Hoy, apunta, la ¡°investigaci¨®n en Espa?a ha mejorado mucho¡±, pero considera que a¨²n deben darse pasos para que el pa¨ªs alcance una posici¨®n puntera, algo en lo que puede ayudar tener ¡°un activo como es la sanidad p¨²blica universal¡±. Mientras esta entrevista estaba tramit¨¢ndose, el gigante farmac¨¦utico Sanofi anunci¨® el pasado d¨ªa 13 la oferta de compra de ProventionBio por m¨¢s de 2.700 millones de euros.

Pregunta. ?Cu¨¢l es la historia del Tzield?

Respuesta. Es un anticuerpo monoclonal, el teplizumab, desarrollado hace m¨¢s de 30 a?os. Los cient¨ªficos buscaban desarrollar anticuerpos que reconocieran los linfocitos T, unas c¨¦lulas del sistema inmunitario involucradas en algunas enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo I o la artritis reumatoide. Lo que hac¨ªan era inocular linfocitos T en animales, extraerles sangre poco despu¨¦s y aislar los anticuerpos. Al primero que aislaron le llamaron T1, al segundo T2 y al tercero T3. Este T3 es el padre del teplizumab, que ha sufrido modificaciones a lo largo de los a?os para ser cada vez m¨¢s seguro y eficaz.

P. ?Por qu¨¦ ha tardado tanto en llegar a ser un medicamento?

R. Durante estas tres d¨¦cadas ha habido muchas investigaciones y ensayos, el m¨¢s importante de los cuales fue PROTEGE, que alcanz¨® la fase III [la m¨¢s avanzada en el desarrollo de un f¨¢rmaco]. Pero este fracas¨® en su objetivo principal, que era la reducci¨®n simultanea de insulina y un marcador llamado HbA1c y el teplizumab qued¨® parado durante cinco o seis a?os. En ProventionBio, sin embargo, pensamos que la mol¨¦cula ten¨ªa mucho potencial y que el fracaso del ensayo se deb¨ªa m¨¢s a un problema de dise?o. As¨ª que la compramos, continuamos el desarrollo y logramos demostrar a la FDA que el f¨¢rmaco es eficaz y seguro.

P. ?Qu¨¦ es lo que han demostrado?

R. Que el teplizumab impide que los linfocitos T ataquen las c¨¦lulas beta y ralentiza la progresi¨®n de la enfermedad entre dos y tres a?os. Este retraso conlleva varios beneficios. El primero es que el paciente no requiere durante este tiempo de insulina ex¨®gena inyectada y se libera de todas las decisiones que un diab¨¦tico tiene que tomar al d¨ªa: ingesta de hidratos de carbono, ejercicio, dosis... La insulina es probablemente el f¨¢rmaco m¨¢s peligroso del que pedimos a los pacientes que calculen la dosis necesaria y se la inyecten. Un exceso o un defecto de insulina puede tener graves efectos para la salud. Y como es una enfermedad que suele aparecer en la infancia, la carga de estr¨¦s que supone para las familias es muy elevada. Este beneficio ya ha quedado demostrado y es la indicaci¨®n que ha aprobado la FDA.

P. Usted hablaba de m¨¢s beneficios...

R. S¨ª. Esto que comentaba se produce despu¨¦s de un solo ciclo de 14 d¨ªas de teplizumab. Ahora vamos a estudiar qu¨¦ pasa si, transcurrido un tiempo, damos un segundo ciclo. Quiz¨¢ podamos llegar a un momento en el que, de dos a?os en dos a?os o guiados por biomarcadores, podamos retrasar la diabetes tipo I de forma indefinida¡­ Hemos dado el primer paso para conseguirlo, pero tenemos que seguir investigando. Tambi¨¦n estamos viendo qu¨¦ ocurre si administramos teplizumab a pacientes en las primeras fases de la enfermedad. En este caso, el beneficio es menor, ya que quedan menos c¨¦lulas productoras de insulina. Pero preservarlas es muy importante porque permite a algunos pacientes seguir con sus vidas sin necesidad de insulina ex¨®gena o con dosis menores. Estamos estudiando biomarcadores que nos anticipen qui¨¦n va a sufrir la enfermedad antes de que ¨¦sta empiece a progresar o cuando a¨²n est¨¢ en sus primeras fases.

P. ?Y curar la enfermedad?

R. Es otra l¨ªnea de investigaci¨®n. Ahora se est¨¢n desarrollando terapias celulares, medicina regenerativa, con el trasplante de c¨¦lulas beta pancre¨¢ticas. Pero estas c¨¦lulas tambi¨¦n pueden ser atacadas por el sistema inmunitario y el teplizumab tiene el potencial de evitarlo. En ese caso estamos hablando de la cura potencial de la diabetes tipo I.

P. Esto que cuenta supone un cambio de paradigma, ?no?

R. Totalmente. Hasta ahora, con las enfermedades autoinmunes, esper¨¢bamos a que surgieran los s¨ªntomas y el paciente sufriera los primeros da?os para empezar a tratar. Con la artritis reumatoide, por ejemplo, el paciente sufre dolores y los tejidos se deterioran en las articulaciones, pero se tratan solo los s¨ªntomas. El objetivo es actuar antes. Y eso requiere un paso importante que no tenemos bien establecido, que son los cribados, la detecci¨®n temprana antes de los primeros s¨ªntomas.

P. ?Cu¨¢ndo llegar¨¢ el teplizumab a Europa?

R. Llevamos tiempo en conversaciones con la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que ha dado al teplizumab la consideraci¨®n PRIME [figura reservada para aquellos f¨¢rmacos innovadores para necesidades m¨¦dicas no cubiertas]. Esperamos que el teplizumab est¨¦ disponible en Espa?a y Europa en un futuro no muy lejano.

P. Ha desarrollado el Tzield en una empresa que usted mismo fund¨® en Estados Unidos. Pero es espa?ol y estudi¨® en la Universidad Aut¨®noma de Madrid (UAM). ?Por qu¨¦ no continu¨® su carrera en Espa?a?

R. Estudi¨¦ medicina en la UAM e hice la residencia en inmunolog¨ªa cl¨ªnica en el Hospital Ram¨®n y Cajal de Madrid. Hice el doctorado en inmunolog¨ªa de mucosas, tambi¨¦n en la UAM. Las cosas me iban bien, pero me top¨¦ con el problema que muchos cient¨ªficos tienen en Espa?a: las dificultades para seguir investigando. Hab¨ªa poca inversi¨®n y muchas trabas.

P. Es un tema del que se habla a menudo en Espa?a...

R. S¨ª. Tengo que decir que eso era en 2001 y que la situaci¨®n ha mejorado notablemente desde entonces, pero cuando yo me vine a Estados Unidos el contraste era muy evidente. Aqu¨ª hay un ecosistema que favorece la investigaci¨®n y existe el convencimiento de que la innovaci¨®n produce riqueza y mejora la sociedad. Ahora veo que en Espa?a se han empezado a dar pasos positivos, pero hace 20 a?os el paso l¨®gico para poder avanzar en mi carrera era irme a Estados Unidos.

P. Si le llamara el ministro de Sanidad de Espa?a para conocer su opini¨®n, ?qu¨¦ le aconsejar¨ªa para impulsar la investigaci¨®n en Espa?a?

R. Lo m¨¢s importante es conseguir una especie de contrato social, un entendimiento entre todos los sectores de nuestra sociedad que asuma que la investigaci¨®n b¨¢sica es fundamental para mejorar la calidad de vida de la poblaci¨®n y que produce riqueza econ¨®mica. Hay que alinear a todos los actores: inversi¨®n p¨²blica y privada, centros de investigaci¨®n, hospitales, universidades... Y tambi¨¦n los pacientes, que son fundamentales para impulsar este proceso.

P. Es un problema de recursos econ¨®micos o de estructura y organizaci¨®n.

R. De todo. Me gusta hablar de ecosistema por lo que conlleva de integraci¨®n de todos los actores. Se puede mejorar en todos los niveles: inversi¨®n, infraestructuras, contratos, traslaci¨®n de conocimiento al sector privado para el desarrollo de nuevos f¨¢rmacos, implicaci¨®n de los pacientes en los ensayos cl¨ªnicos¡­.

P. Ese ecosistema favorable a la innovaci¨®n en Estados Unidos del que habla parece que en ocasiones no tiene muy en cuenta las necesidades de los pacientes. Lo digo por los problemas de acceso que muchos tienen a los tratamientos que necesitan debido a los precios tan elevados de los medicamentos.

R. Es cierto. Una de las caracter¨ªsticas del ecosistema en Estados Unidos es la poca negociaci¨®n de los precios, que se debe a la fragmentaci¨®n del sistema. En Europa, en cambio, la prestaci¨®n de servicios sanitarios suele estar mucho m¨¢s concentrada y, a menudo, son los gobiernos quienes la asumen. Esto tiene que ver con el capitalismo tambi¨¦n. Cuando un comprador adquiere el 80% de las medicinas, tiene un gran poder de negociaci¨®n para lograr mejores precios. Resulta parad¨®jico ver c¨®mo desde Estados Unidos la negociaci¨®n de precios en Europa se ve como algo socialista o, incluso, comunista. Yo, en cambio, lo veo como una cara m¨¢s del capitalismo: tengo tanto poder de compra que puedo decidir pagarte esto.

P. ?Y esto perjudica la innovaci¨®n?

R. Es cierto que eso supone que menos dinero entra en las empresas y, por tanto, menos dinero que pueden destinar a investigaci¨®n. Pero yo creo que se puede llegar a un punto medio, no hace falta cambiar las cosas positivas que tiene el sistema en Espa?a, y la sanidad p¨²blica universal lo es. Podemos intentar mantenerlas y aprender de otros sistemas que est¨¢n haciendo un buen trabajo en alcanzar ese punto medio. Me refiero, por ejemplo, a Holanda, Alemania, Suiza, los pa¨ªses n¨®rdicos¡­ Son pa¨ªses con sanidad universal y un ecosistema de investigaci¨®n potente que no tienen los problemas de desigualdad que hay en Estados Unidos. Europa tiene algunas potencialidades en las que est¨¢ mejor situada.

P. ?Como cu¨¢les?

R. Antes te hablaba de la importancia de la detecci¨®n temprana y los cribados. En Europa, la medicina preventiva est¨¢ mucho m¨¢s reconocida y est¨¢ m¨¢s asentada que en Estados Unidos. Y esto es una oportunidad para encontrar antes a pacientes con una dolencia presintom¨¢tica o en sus primeras fases y tratarlos. Esto redundar¨¢ en un beneficio en salud sobre la sociedad y tambi¨¦n en un ahorro, porque tratar la enfermedad ya avanzada siempre es m¨¢s caro. Y tambi¨¦n favorecer¨ªa la investigaci¨®n e innovaci¨®n.

P. ?Qu¨¦ pasos puede dar Espa?a para parecerse m¨¢s a esos pa¨ªses europeos que mencionaba?

R. Yo creo que es una labor conjunta de todos. De los medios de comunicaci¨®n, la sociedad... Qu¨¦ se valore m¨¢s y mejor la ciencia en todos los sentidos. Ha habido avances. Que un astronauta llegue a ministro es un ejemplo para muchos estudiantes en los colegios. Tambi¨¦n lo es que las ni?as vean que cada vez hay m¨¢s y mejores cient¨ªficas en puestos de responsabilidad. El objetivo es que la ciencia sea vista como una vocaci¨®n que merece la pena seguir. Se ha hecho un esfuerzo y hay algunos campos en los que Espa?a empieza a ser puntera. Las comunidades aut¨®nomas tambi¨¦n han tenido un papel destacado. Madrid, Catalu?a, Andaluc¨ªa... han invertido en programas con empresas que trasladan el avance cient¨ªfico a la sociedad. Todo esto est¨¢ logrando que mucho talento y creatividad que antes se perd¨ªa est¨¦ ahora empezando a encontrar su camino.