Por qu¨¦ las terapias g¨¦nicas llegan a tan pocos enfermos: precios millonarios e incertidumbre sobre su eficacia

Darius tiene 15 a?os y es un deslumbrante ejemplo de los avances de la investigaci¨®n m¨¦dica. Nacido con una rara y letal enfermedad gen¨¦tica, la adrenoleucodistrofia cerebral inicial ¡ªCALD, la misma que caus¨® la muerte de su hermano mayor Danuk¡ª, este adolescente crece hoy sano y feliz en Quintanar de la Orden (Toledo) gracias a una terapia g¨¦nica, llamada Skysona. Un virus, a modo de caballo de Troya e introducido en su organismo cuando ¨¦l ten¨ªa cinco a?os, fue capaz de sustituir el gen defectuoso del menor por otro sano y salvarle as¨ª la vida.

Para frustraci¨®n de m¨¦dicos y otras familias, sin embargo, este tratamiento ya no se vende en el mercado europeo desde 2021 por decisi¨®n comercial de la farmac¨¦utica Bluebird Bio, lo que ha dejado a decenas de menores de la UE sin la oportunidad de imitar la historia de supervivencia de Darius. ¡°Es algo muy dif¨ªcil de comprender¡±, resume Carmen Sever, presidenta de la Asociaci¨®n Europea de Lecodistrofias en Espa?a (ELA-Espa?a), que ha ayudado desde las asociaciones de pacientes a financiar y desarrollar el f¨¢rmaco.

El complejo aterrizaje en el mercado del Skysona no es la excepci¨®n, sino m¨¢s bien la norma. A pesar de las enormes expectativas generadas, de las 11 terapias g¨¦nicas para enfermedades raras aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) desde 2012, solo dos ¡ªZolgensma y Luxturna, ambas de Novartis¡ª han logrado un despliegue comercial relevante. El resto, por razones muy variadas, han fracasado, han sido retiradas por estrategias empresariales o buscan todav¨ªa la f¨®rmula que garantice su viabilidad econ¨®mica.

¡°En ocasiones el problema es que simplemente no hay un mercado como tal debido al reducido n¨²mero de pacientes y esto provoca unos desajustes insalvables¡±, explica Juan Oliva, catedr¨¢tico en Econom¨ªa de la Universidad de Castilla-La Mancha. El Libmeldy es otra terapia g¨¦nica indicada para tratar una dolencia rara, la leucodistrofia metacrom¨¢tica, con la que cada a?o apenas nacen unos tres ni?os en Espa?a. Esto lleva a las empresas farmac¨¦uticas a imponer precios millonarios ¡ªel Libmeldy cuesta casi 2,5 millones de euros en la UE y cuatro millones en Estados Unidos¡ª. Si a esto se suma la incertidumbre que a menudo rodea la eficacia y seguridad de estas terapias, se entiende mejor la cautela de los pagadores ¡ªp¨²blicos o privados¡ª al tomar la decisi¨®n de adquirirlos o no.

¡°Son medicamentos tan punteros que en ocasiones es el propio sistema el que no est¨¢ preparado para exprimir su potencial¡±, a?ade Aurora Pujol, genetista del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Bellvitge (Idibell). Esta experta pone el foco, en otra cuesti¨®n espinosa, los cribados neonatales: ¡°No est¨¢n extendidos en Espa?a ni en otros muchos otros pa¨ªses. Sin ellos, no es posible identificar a los beb¨¦s con dolencias gen¨¦ticas antes de que desarrollen s¨ªntomas. Y, para entonces, es tarde para que la terapia g¨¦nica sea eficaz. El sistema debe adaptarse o muchas terapias no despegar¨¢n¡±, concluye.

La EMA aprob¨® la primera terapia g¨¦nica en 2012. Fue el Glyvera, un tratamiento para una dolencia hereditaria ultrarara ¡ªmenos de un caso por mill¨®n de habitantes¡ª que impide a los afectados digerir las grasas. Toda la ilusi¨®n generada se desvaneci¨® tan pronto como qued¨® claro que la terapia iba a ser un fracaso comercial: ¡°El uso de Glybera ha sido extremadamente limitado y no prevemos que la demanda aumente en los pr¨®ximos a?os¡±, afirm¨® en 2017 Matt Kapusta, director de la farmac¨¦utica uniQure al anunciar su retirada del mercado.

El periplo dado por el Strimvelis, aprobado por la EMA en 2016, es a¨²n m¨¢s ilustrativo. Indicada para los llamados ni?os burbuja ¡ªque sufren una inmunodeficiencia combinada grave¡ª, las investigaciones sobre el f¨¢rmaco empezaron hace m¨¢s de dos d¨¦cadas en el hospital universitario San Raffaele de Mil¨¢n (Italia). Posteriormente, el gigante farmac¨¦utico GSK adquiri¨® los derechos, pero ante las malas perspectivas comerciales decidi¨® venderlo en 2018 a Orchard Therapeutics (el desarrollador de Libmeldy). Este, a su vez y tras a?os de infructuosos esfuerzos para relanzar sus ventas, lo cedi¨® de vuelta a la Fundaci¨®n Telethon de Terapias G¨¦nicas de Mil¨¢n (Italia), vinculada al San Raffaele.

Este caso ha sido puesto como ejemplo de la necesidad de buscar nuevas f¨®rmulas ¡ªa veces alejadas de las l¨®gicas del mercado¡ª para desarrollar terapias minoritarias y garantizar su acceso a los enfermos. Francesca Pasinelli, gerente de la Fundaci¨®n Telethon, afirm¨® en octubre pasado al recuperar los derechos sobre la terapia: ¡°Asumimos un gran compromiso financiero, pero podemos permit¨ªrnoslo porque somos una organizaci¨®n sin fines de lucro. Solo tenemos que equilibrar los costos¡±. La terapia estar¨¢ a partir de ahora disponible para sistemas sanitarios p¨²blicos (y seguros privados) de Europa y el resto del mundo.

El problema con tantos vaivenes empresariales es que, a la hora de la verdad, se retrasa la llegada de las terapias a los enfermos. Ocho a?os despu¨¦s de su aprobaci¨®n por la EMA, solo un menor espa?ol ha recibido el Strimvelis. ¡°Es una ni?a que fue atendida en Mil¨¢n por primera vez en noviembre de 2022. Hemos seguido su evoluci¨®n desde entonces y podemos decir que ha sido un ¨¦xito y que se ha curado¡±, explica el catedr¨¢tico en Inmunolog¨ªa Cl¨ªnica y m¨¦dico especialista del Hospital Reina Sof¨ªa (C¨®rdoba), Manuel Santamar¨ªa.

¡°Las grandes farmac¨¦uticas, en general, han abandonado este segmento. Las inversiones y costos de desarrollo son muy elevados y la recuperaci¨®n de la inversi¨®n, incierta¡±, destaca Aurora Pujol. Esto ha hecho que sean peque?as compa?¨ªas, necesitadas de captar capital y, por tanto, de ofrecer elevadas rentabilidades a sus inversores, las protagonistas de este mercado.

En ocasiones, estas empresas ejecutan movimientos chocantes, como el llevado a cabo por Bluebird Bio en 2021. Despu¨¦s de discrepar con el gobierno de Alemania sobre el precio de un medicamento, decidi¨® cerrar sus operaciones en Europa y concentrarse en el mercado de Estados Unidos. De una tacada, los pacientes de la UE se quedaron sin dos prometedoras terapias g¨¦nicas, el Skysona y el Zynteglo, indicado para un trastorno sangu¨ªneo hereditario ¡ªla beta talasemia¡ª, que obliga al paciente a someterse a transfusiones de sangre mensuales. ¡°Nunca entender¨¦ por qu¨¦ si existe el medicamento que salv¨® a mi hijo, otros ni?os europeos no pueden curarse tambi¨¦n¡±, se pregunta la madre de Darius, Mar¨ªa Potirniche.

Bluebird Bio lanz¨® ambos f¨¢rmacos en EE UU en 2022 a un precio de 2,8 y 2,6 millones de euros, respectivamente (entonces los m¨¢s caros del mundo), pero tampoco en el ultraliberalizado mercado estadounidense las ventas de ambas terapias son boyantes. Seg¨²n las ¨²ltimas comunicaciones de la empresa, los tratamientos comercializados hasta ahora no llegan a la treintena. La marcha en bolsa de la compa?¨ªa, reflejo de la confianza de los inversores, tampoco es brillante: si en 2018 la acci¨®n de la sociedad cotizaba a 115 d¨®lares, el pasado viernes lo hac¨ªa a 95 centavos (el 99,2% menos).

Orchard Therapeutics, la otra compa?¨ªa que en el ¨²ltimo lustro ha pugnado por situarse en cabeza en el desarrollo de terapias g¨¦nicas, ha seguido una trayectoria similar: lleg¨® a cotizar por encima de los 200 d¨®lares en abril de 2019, luego perdi¨® pr¨¢cticamente todo su valor y fue finalmente adquirida el a?o pasado por la farmac¨¦utica japonesa Kyowa Kirin. Seg¨²n las ¨²ltimas cuentas de la empresa antes de esta adquisici¨®n, correspondientes a 2022, Orchard ingres¨® en ese ejercicio apenas 18,8 millones de euros, el equivalente a ocho pacientes al precio oficial (en realidad pudieron ser m¨¢s si se aplicaron descuentos).

Son, en todos los casos, cifras muy por debajo de las expectativas y que muestran que el mercado no est¨¢ logrando que las terapias desarrolladas lleguen a los enfermos. Upstaza (PTC Therapeutics), aprobado por la EMA en mayo de 2022 e indicada para pacientes que sufren una deficiencia de una prote¨ªna sin la que el sistema nervioso no funciona correctamente, tampoco ha logrado una penetraci¨®n en el mercado, seg¨²n revela el informe anual de la compa?¨ªa.

La raz¨®n, m¨¢s all¨¢ de su elevado precio (el oficial supera los 3,3 millones por ni?o), est¨¢ tambi¨¦n relacionada con ¡°los riesgos que entra?a el m¨¦todo de administraci¨®n [una compleja inyecci¨®n en el centro del cerebro] y las incertidumbres existentes sobre su seguridad y eficacia¡±, seg¨²n un informe del Ministerio de Sanidad, algo que sin embargo debe ponderarse con la total ¡°ausencia de alternativas terap¨¦uticas¡±.

La hemofilia ha sido uno de los campos en los que la revoluci¨®n en marcha ha tenido mayor impacto, con dos terapias g¨¦nicas aprobadas por la EMA en 2022: Roctavian (para la hemofilia A de la farmac¨¦utica BioMarin) y Hemgenix (para la B, de CSL Behring). Su gran potencial es que permiten al paciente vivir durante a?os ¡ªde algo m¨¢s de tres a hasta 10, seg¨²n la evidencia disponible¡ª libres de la enfermedad, sin depender de los factores de coagulaci¨®n. Aunque el elevado precio (2,7 y 3,3 millones, respectivamente) supone tambi¨¦n en este caso un obst¨¢culo para lanzar sus ventas. El primer paciente europeo en recibir el Roctavian, por ejemplo, no fue hasta el pasado abril en Italia.

¡°El problema de estos precios es que, en el caso de la hemofilia, supone pagar por adelantado una cantidad muy importante en casos en los que el paciente ya cuenta con alternativas terap¨¦uticas que permiten un buen control de la enfermedad, con seguridad y repartiendo el gasto a lo largo del tiempo. Adem¨¢s, en estas novedades siempre debemos tener en cuenta que sabemos todav¨ªa muy poco de la seguridad a largo plazo de las terapias g¨¦nicas¡±, opina Vicente Arocas, del grupo de evaluaci¨®n de medicamentos G?NESIS de la Sociedad Espa?ola de Farmacia Hospitalaria (SEFH).

La EMA dio el pasado febrero un ¨²ltimo salto cualitativo con la aprobaci¨®n del primer tratamiento con la revolucionaria t¨¦cnica CRISPR, que permite editar el ADN humano. Se trata del Casgevy (Vertex Pharmaceuticals), indicado para dos dolencias de la sangre (beta talasemia y la anemia de c¨¦lulas falciformes). La aprobaci¨®n es tan reciente que la terapia ni siquiera ha podido llegar al mercado, pero los constantes avances muestran que, pese a todos los problemas, ¡°no hay marcha atr¨¢s en relaci¨®n a las terapias g¨¦nicas¡±, defiende Jaime Esp¨ªn, profesor de la Escuela Andaluza de Salud P¨²blica y exasesor del Banco Mundial y la Comisi¨®n Europea.

¡°Los ¨²ltimos a?os han sido complejos, como es l¨®gico si tenemos en cuenta que se ha abierto camino. En lo cient¨ªfico, pero tambi¨¦n en lo empresarial y regulatorio. Las primeras terapias, por ejemplo, fueron aprobadas con una evidencia no muy robusta, con resultados de pocos pacientes. Esto aumenta la incertidumbre sobre su seguridad y eficacia, lo que a su vez complica la compra de unos tratamientos que son caros. Mi opini¨®n es que vamos hacia un escenario con resultados m¨¢s s¨®lidos y mayor seguridad para todos los actores, lo que debe ayudar a que las decenas de terapias en desarrollo tengan un aterrizaje m¨¢s f¨¢cil en el mercado¡±, sostiene Esp¨ªn.

Una posici¨®n compartida por fuentes del Ministerio de Sanidad cercanas al complejo proceso de evaluaci¨®n de las nuevas terapias. El objetivo final es reducir la incertidumbre en eficacia y seguridad, pero tambi¨¦n econ¨®mica. ¡°Y en esto tendr¨¢n un papel importante f¨®rmulas como el di¨¢logo desde las primeras fases de desarrollo entre todas las partes (desde mucho antes de la aprobaci¨®n de la EMA), los acuerdos flexibles [como el pago seg¨²n resultados] y la explotaci¨®n de los datos en vida real. Adem¨¢s, a nivel europeo, pueden explorarse v¨ªas de cooperaci¨®n o incluso actuaci¨®n conjunta entre todos los pa¨ªses de la UE¡±, concluyen estas fuentes.