Un cromosoma humano artificial abre la puerta a crear c¨¦lulas inmunes al c¨¢ncer

En los archivos del Instituto Tecnol¨®gico de California se conserva una fotograf¨ªa de la pizarra del legendario f¨ªsico Richard Feynman tomada en 1988, el a?o que muri¨® de c¨¢ncer. En una esquina hab¨ªa escrito: ¡°Lo que no puedo crear, no lo puedo entender¡±. Muchos a?os despu¨¦s, un selecto grupo de investigadores aplic¨® esa m¨¢xima a la biolog¨ªa: los humanos solo entender¨¢n su naturaleza cuando sean capaces de crear su propio genoma desde cero. Conseguirlo sigue siendo uno de los mayores retos de la ciencia.

Este jueves se publica un estudio que da un paso decisivo hacia ese objetivo. Investigadores de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) han creado un cromosoma humano artificial que es capaz de acomodarse en c¨¦lulas humanas, sumarse a los ya existentes y pasar de generaci¨®n en generaci¨®n.

Los cromosomas son los grandes tomos en los que se agrupa nuestro genoma, una ca¨®tica y repetitiva secuencia de 3.000 millones de letras qu¨ªmicas; y son claves en la evoluci¨®n, pues determinan la herencia gen¨¦tica y deciden el sexo de los beb¨¦s. Dentro de cada una de nuestras c¨¦lulas hay 23 pares de cromosomas que a su vez contienen unidades m¨¢s peque?as, los genes, encargados de producir todas las prote¨ªnas que necesitamos para estar vivos. Poder escribir cromosomas enteros o parte de ellos abre la puerta a crear microbios, animales y c¨¦lulas humanas con propiedades nuevas.

Cualquiera que consulte la hemeroteca en busca de cromosomas humanos artificiales leer¨¢ que eso ya se consigui¨® en 1997. Un equipo de Estados Unidos introdujo versiones reducidas de un cromosoma humano en c¨¦lulas humanas. Fue todo un triunfo cient¨ªfico, pero las aplicaciones terap¨¦uticas quedaron congeladas, ya que, por razones desconocidas, los peque?os cromosomas artificiales comenzaron a multiplicarse sin control hasta generar genomas completamente aberrantes y probablemente cancer¨ªgenos.

El cromosoma artificial humano presentado este jueves resuelve este problema. Los investigadores han creado el cromosoma artificial dentro de c¨¦lulas de levadura, un microbio muy vers¨¢til cuyo genoma ya se hab¨ªa reescrito casi al completo en estudios anteriores. Se han centrado en reproducir el centr¨®mero, la parte central que es decisiva para que un cromosoma se divida correctamente y pase a la siguiente generaci¨®n. Una vez ensamblado el cromosoma artificial, se us¨® una t¨¦cnica para fusionar la c¨¦lula de levadura con otra humana. Por primera vez, el cromosoma artificial se ha unido al resto de cromosomas sin causar multiplicaciones aberrantes, se ha mantenido estable y ha pasado de madres a hijas con una alta eficiencia. El hallazgo se publica en la revista Science, referente de la mejor ciencia mundial. En el descubrimiento tambi¨¦n participan cient¨ªficos del Instituto Craig Venter, uno de los pioneros que lideraron el Proyecto Genoma Humano, el primer esfuerzo para leer todo nuestro c¨®digo gen¨¦tico, en la d¨¦cada de 1990.

¡°Es un enorme logro¡±, opina Jef Boeke, bioqu¨ªmico de la Universidad de Nueva York y uno de los impulsores del Proyecto Escribir el Genoma Humano, cuyo objetivo es lograr un genoma humano completamente sint¨¦tico. ¡°La diferencia entre los cromosomas de 1997 y los actuales es como la que hay entre un Ford modelo T [uno de los primeros autom¨®viles fabricados en serie en 1908] y un Tesla¡±, resume Boeke, que no ha participado en el estudio. En 2016, su equipo enumer¨® las aplicaciones m¨¢s prometedoras de los cromosomas artificiales, como crear c¨¦lulas humanas resistentes a los virus o al c¨¢ncer, multiplicando las copias del gen p53, que act¨²a como supresor tumoral.

Los responsables del trabajo resaltan que estos nuevos cromosomas artificiales permiten llevar a cabo una edici¨®n gen¨®mica a un nivel superior. CRISPR y la edici¨®n de calidad permiten hacer cambios puntuales en la secuencia gen¨¦tica, el equivalente a corregir unas cuantas erratas en un p¨¢rrafo. Tambi¨¦n se pueden usar virus como vectores de transporte, pero su capacidad es tambi¨¦n limitada. Este nuevo sistema permitir¨ªa reescribir genes o incluso grupos de genes; lo que supone cambiar cap¨ªtulos enteros.

El cromosoma artificial presentado este jueves tiene apenas 750.000 letras de ADN. El menor de los cromosomas humanos, el 21, cuya triplicaci¨®n produce s¨ªndrome de Down, tiene 46 millones. Adem¨¢s, solo 182.000 letras del cromosoma artificial son de origen humano (del cromosoma 4); el resto son de bacteria. Son estas ¨²ltimas secuencias las que aportan estabilidad e impiden aberraciones, explica Ben Black, autor principal del trabajo. ¡°Este sistema parece mucho m¨¢s eficiente que los anteriores. Pensamos que no ser¨¢ dif¨ªcil ir aumentando el tama?o de los cromosomas artificiales para incluir secuencias mayores, lo que abre muchas aplicaciones biotecnol¨®gicas¡±, detalla. Una posibilidad es introducir genes suicidas en las c¨¦lulas tumorales, a?ade.

¡°Es un trabajo muy importante¡±, resalta George Church, investigador de la Universidad de Harvard y otro de los l¨ªderes del proyecto de escribir el primer genoma humano. ¡°Al igual que en computaci¨®n necesitamos ordenadores con cada vez m¨¢s memoria, hay una gran necesidad de ampliar nuestra capacidad de almacenamiento en ingenier¨ªa gen¨¦tica¡±, a?ade. Esta nueva t¨¦cnica permite generar ¡°cargas terap¨¦uticas m¨¢s grandes¡± y la creaci¨®n de ¨®rganos para trasplantes con grandes secciones de su genoma previamente dise?adas.

Marc G¨¹ell, bioingeniero de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, cree que esta tecnolog¨ªa podr¨ªa tambi¨¦n mejorar y ampliar las posibilidades de la terapia celular, por ejemplo en tratamientos que modifican gen¨¦ticamente las c¨¦lulas sangu¨ªneas del paciente para tratar el c¨¢ncer, los ya c¨¦lebres CAR-T. ¡°Otra aplicaci¨®n ser¨ªa usar estos cromosomas para producir mol¨¦culas de inter¨¦s farmac¨¦utico, por ejemplo anticuerpos, con mayor eficiencia que la actual¡±, detalla.

Antes de poder escribir un genoma hay que aprender a leerlo. Aunque ese proyecto de m¨¢s de una d¨¦cada se concluy¨® en 2003, lo cierto es que no se pudo leer el genoma completo de una persona concreta hasta hace dos a?os. Karen Miga, investigadora de la Universidad de California en Santa Cruz, es una de las cient¨ªficas que lideraron ese trabajo. Uno de los puntos claves del nuevo cromosoma artificial humano es que ¡°es una secuencia gen¨¦tica que se transmite de forma segura de generaci¨®n en generaci¨®n, expresando su posible carga terap¨¦utica¡±, resalta. ¡°En humanos, se podr¨ªa considerar aplicar esta nueva tecnolog¨ªa a los trastornos gen¨¦ticos pedi¨¢tricos en los que hay que modificar grandes cantidades de ADN gen¨®mico. Los trastornos del sistema hematopoy¨¦tico, incluyendo las talasemias, hemofilias y anemias, son potencialmente adecuadas para su correcci¨®n con vectores de terapia g¨¦nica. Adem¨¢s, la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad renal poliqu¨ªstica, los trastornos de almacenamiento lisosomal como la enfermedad de Hurler y la fibrosis qu¨ªstica son trastornos que caen en esta categor¨ªa¡±, a?ade.

Francisco Antequera, experto en biolog¨ªa sint¨¦tica de la Universidad de Salamanca, valora el nuevo trabajo, aunque advierte de que es solo un primer paso. ¡°Los fragmentos de ADN humano son a¨²n muy peque?os. Pero es cierto que este m¨¦todo podr¨ªa servir para construir cromosomas cada vez m¨¢s grandes. Yo creo que en un futuro ser¨¢ posible conseguir cromosomas enteros, pero eso supondr¨¢ un nuevo reto, pues manejar mol¨¦culas tan gigantescas en el laboratorio es muy, muy dif¨ªcil¡±, explica. M¨¢s all¨¢ de crear nuestro propio c¨®digo gen¨¦tico est¨¢ el reto de poder manipularlo sin producir pesadillas.

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