La granja de los animales ¡®crisperizados¡¯

Antes de convertirse en uno de los creadores espa?oles m¨¢s relevantes del ¨²ltimo siglo, el escultor y poeta Jorge Oteiza ejecut¨® su primer gran mural de piedra en un emplazamiento inusual: el Instituto de Inseminaci¨®n Artificial Ganadera, creado por el dictador Francisco Franco en 1947, a las afueras de Madrid. Oteiza imagin¨® unos animales copulando y esculpi¨® unas majestuosas figuras abstractas, que hoy presiden una inesperada entrada monumental a una instalaci¨®n cient¨ªfica de ganado. Aqu¨ª nacieron en mayo de 2017 los primeros animales de granja editados gen¨¦ticamente en Espa?a: 12 conejos con un gen inactivado para estudiar su papel en la fertilidad. Y aqu¨ª naci¨® el pasado 14 de julio Teodoro, el primer cordero espa?ol con el ADN modificado en el laboratorio.

El veterinario Pablo Bermejo (Madrid, 41 a?os) mece a Teodoro en sus brazos con cari?o. Explica que su principal inter¨¦s es la biolog¨ªa del desarrollo animal y humano: investigar c¨®mo una ¨²nica c¨¦lula ¡ªel ¨®vulo fecundado por el espermatozoide¡ª se multiplica con una coreograf¨ªa impecable hasta convertirse en una criatura con billones de c¨¦lulas. En las personas, la mitad de los ¨®vulos fertilizados acaba perdi¨¦ndose en un aborto espont¨¢neo, a menudo antes de que la mujer sepa que est¨¢ embarazada, seg¨²n los datos de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. ¡°El rat¨®n es un modelo muy malo para estudiar esto, no tiene nada que ver¡±, sostiene el cient¨ªfico espa?ol.

Bermejo recuerda que en 2016 solicit¨® autorizaci¨®n a la Comisi¨®n Nacional de Bioseguridad para generar conejos, cabras y ovejas modificados gen¨¦ticamente. ¡°Me dijeron: ?Que quieres hacer qu¨¦?¡±, rememora entre carcajadas. El veterinario hab¨ªa hecho una estancia en el laboratorio del bi¨®logo brit¨¢nico Keith Campbell, uno de los padres de la oveja Dolly, el primer mam¨ªfero clonado a partir de una c¨¦lula adulta de otro animal. Campbell se ahorc¨® con un cintur¨®n el 5 de octubre de 2012, tres d¨ªas antes de hacerse p¨²blico que no hab¨ªa ganado el Nobel de Medicina. En agosto de 2013, Bermejo trabajaba en el Departamento de Agricultura de Estados Unidos, en Beltsville, cuando su superior le envi¨® un estudio sobre ratones modificados gen¨¦ticamente con una nueva t¨¦cnica barata y sencilla: CRISPR. ¡°Esto es demasiado bonito para ser verdad¡±, le advirti¨® su jefe.

El espa?ol prob¨® inmediatamente aquella herramienta para editar el ADN de un rat¨®n y funcion¨® a la primera. Lo que antes requer¨ªa un mes o era imposible se pod¨ªa hacer en unas horas. A su regreso a Espa?a, decidi¨® pedir permisos para aplicar CRISPR en animales de granja. En mayo de 2017 nacieron los 12 primeros conejos crisperizados. El equipo de Bermejo inactiv¨® uno de sus genes, vinculado a la prote¨ªna ZP4, una de las cuatro que forman la c¨¢scara que rodea el embri¨®n de los mam¨ªferos antes de la implantaci¨®n en el ¨²tero. CRISPR, una especie de tijeras moleculares, es ideal para cortar el ADN en un punto concreto y silenciar el gen deseado, lo que permite conocer su funci¨®n. Los animales con un gen inactivado se llaman knockout (KO, como en el boxeo). Los conejos de Bermejo demostraron que la prote¨ªna ZP4 es esencial y su desaparici¨®n provoca infertilidad.

Suena el quiquiriqu¨ª de un gallo, perteneciente a un proyecto vecino para recuperar razas aut¨®ctonas. El se?orial edificio del desaparecido instituto franquista es hoy el Departamento de Reproducci¨®n Animal del Instituto Nacional de Investigaci¨®n y Tecnolog¨ªa Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC). La fachada de la granja experimental est¨¢ decorada con enormes fotograf¨ªas de bungal¨®s en playas paradis¨ªacas, unas im¨¢genes buc¨®licas que contrastan con el olor a excrementos animales. En una sala hay 20 conejos blancos knockouts. Uno de los genes inactivados es el que produce la prote¨ªna TMEM95, cuya eliminaci¨®n produce la infertilidad del macho. El equipo de Bermejo ya revel¨® en 2020 en ratones crisperizados que la TMEM95 era la tercera prote¨ªna conocida del espermatozoide que es esencial para la fecundaci¨®n de los mam¨ªferos.

La veterinaria Priscila Ramos (Burgos, 37 a?os) coordina el grupo de investigaci¨®n junto a Bermejo. Cuenta que, cuando naci¨® Teodoro, en realidad prefer¨ªan una hembra. Los cient¨ªficos usaron CRISPR para inactivar en el embri¨®n un gen vinculado a los ¨®vulos, presuntamente fundamental para la fecundaci¨®n. Pero Teodoro no tiene ¨®vulos para poder estudiar el efecto de la modificaci¨®n gen¨¦tica. El objetivo ahora es generar una cordera crisperizada, que quiz¨¢ se llame Zara, como la cadena de tiendas de moda.

Ramos, Bermejo y sus colegas crearon en 2022 un c¨®ctel qu¨ªmico ¡ªcon hormonas, prote¨ªnas, vitaminas, l¨ªpidos¡ª en el que lograron cultivar, por primera vez en el mundo, un ¨®vulo fecundado de oveja durante 14 d¨ªas en una placa de laboratorio. Los investigadores estuvieron a punto de contemplar la enigm¨¢tica gastrulaci¨®n, el proceso de una semana en el que la pelotita de c¨¦lulas se transforma en el primer boceto de la criatura. El embri¨®logo brit¨¢nico Lewis Wolpert (1929-2021) lo resumi¨® con una frase proverbial en su disciplina: ¡°El momento m¨¢s importante de tu vida no es tu nacimiento, ni tu matrimonio, ni tu muerte, sino la gastrulaci¨®n¡±. Oculta en el ¨²tero, es la fase m¨¢s desconocida del desarrollo embrionario humano.

¡°El rat¨®n es una especie muy c¨®moda para trabajar en el laboratorio, porque requiere menos espacio y menos inversi¨®n, pero la gastrulaci¨®n en las ovejas es mucho m¨¢s parecida a la de los humanos¡±, sostiene Ramos. El periodo de gestaci¨®n de una ratona dura unos 20 d¨ªas. Es posible tener un ejemplar knockout en solo un mes. En las ovejas, con una pre?ez de 150 d¨ªas, es mucho m¨¢s engorroso. Seg¨²n explica Pablo Bermejo, la instalaci¨®n de Madrid es la ¨²nica que genera animales de granja crisperizados en Espa?a, salvo dos laboratorios de la Universidad de Murcia que producen cerdos modificados gen¨¦ticamente. ¡°Hemos intentado hacerlo incluso en truchas, pero no nos sali¨®¡±, reconoce el veterinario.

La palabra CRISPR se la invent¨® el microbi¨®logo espa?ol Francis Mojica. En el verano de 1992, descubri¨® unas extra?as reiteraciones en el ADN de un microorganismo capturado en Santa Pola (Alicante). Las acab¨® bautizando CRISPR, por las siglas en ingl¨¦s de ¡°repeticiones palindr¨®micas cortas agrupadas y regularmente espaciadas¡±, aunque su pareja le advirti¨® de que CRISPR sonaba a nombre de perro. Era un sistema defensivo de los microbios, que incrustaban en su propio ADN el material gen¨¦tico de sus virus enemigos, para no olvidarlos. Cuando esos agresores regresaban, los microorganismos los reconoc¨ªan gracias al sistema CRISPR y enviaban unas tijeras moleculares para destruirlos. En 2012, la bioqu¨ªmica francesa Emmanuelle Charpentier y la qu¨ªmica estadounidense Jennifer Doudna se dieron cuenta de que esas tijeras microbianas se pod¨ªan utilizar para reescribir el ADN. Ganaron el Nobel de Qu¨ªmica de 2020.

Un pu?ado de cient¨ªficos en el mundo est¨¢ probando otro camino para observar la misteriosa gastrulaci¨®n. Pablo Bermejo menciona el trabajo de la bi¨®loga Magdalena Zernicka-Goetz, una investigadora de la Universidad de Cambridge que el a?o pasado anunci¨® la creaci¨®n de ¡°embrioides humanos¡±: c¨¦lulas derivadas de embriones sobrantes de una cl¨ªnica de fertilidad, reprogramadas para generar estructuras tridimensionales que intentan imitar el desarrollo de un aut¨¦ntico embri¨®n. ¡°Est¨¢n intentando reconstruir el embri¨®n humano con el mapa de un rat¨®n¡±, opina Bermejo, que tambi¨¦n manipula embriones de cabra y vaca, sin llegar a transferirlos a una madre. ¡°Nos cuesta mucho luchar contra el establishment del rat¨®n, pero seguimos, a contracorriente¡±, a?ade el veterinario, mientras Teodoro brinca sobre la paja.

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