Tak Mak, inmun¨®logo: ¡°El sistema inmune es la orquesta de casi todas las sinfon¨ªas de la vida¡±

Tak Mak (Cant¨®n, China, 77 a?os) es autor de dos grandes descubrimientos, uno te¨®rico y otro t¨¦cnico, que hicieron posible la inmunoterapia y la convirtieron en la gran revoluci¨®n en el tratamiento del c¨¢ncer en las ¨²ltimas d¨¦cadas. Aunque no se llev¨® el Nobel por esas trascendentales aportaciones ¡ªel premio fue para quienes las llevaron a la pr¨¢ctica: James Allison y Tasuku Honjo¡ª, es una figura de referencia mundial en el campo de la investigaci¨®n b¨¢sica en oncolog¨ªa e inmunolog¨ªa.

Mak defiende la idea del cient¨ªfico como un pensador solitario, motivado ¨²nicamente por descubrir los porqu¨¦s, independientemente de los premios o el reconocimiento que puedan llegarle despu¨¦s. Sus ¨²ltimos trabajos estudian la relaci¨®n entre el cerebro y el sistema inmune, que Mak espera que abran un nuevo camino en la lucha contra el c¨¢ncer. El veterano investigador chino-canadiense considera que esa guerra cient¨ªfica puede estar algo estancada y por eso dedica los ¨²ltimos a?os de su carrera a buscar soluciones diferentes, tal y como cont¨® a EL PA?S en A Coru?a en las horas previas a su conferencia inaugural del 46? congreso de la Sociedad Espa?ola de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular (SEBBM), en el que particip¨® gracias a una colaboraci¨®n de la Fundaci¨®n BBVA con esta sociedad cient¨ªfica.

Pregunta. ?Ha sido la inmunoterapia el mayor avance reciente en la guerra contra el c¨¢ncer?

Respuesta. De lejos. Hoy en d¨ªa, sin ninguna duda, ya es el cuarto pilar para el tratamiento del c¨¢ncer. Primero lleg¨® la cirug¨ªa, luego la radioterapia y la quimioterapia. Pero en el cambio del siglo XX al XXI tan solo hab¨ªa 10 tipos gen¨¦ricos de agentes de quimioterapia y no han salido m¨¢s, el ¨²ltimo se aprob¨® en 2004. Entonces nos movimos hacia quimioterapias dirigidas, pero ese manantial tambi¨¦n se ha secado. Ahora que se han secuenciado los genes de m¨¢s de medio mill¨®n de pacientes de c¨¢ncer en todo el mundo, ya queda muy pocos nuevos oncogenes prominentes a los que dirigirse. As¨ª que, en cierto modo, est¨¢bamos atascados.

P. ?C¨®mo resolvieron ese atasco sus descubrimientos que llevaron a la inmunoterapia?

R. Bueno, en realidad, nuestro laboratorio public¨® en 1995 en la revista Science que el sistema inmune tiene un freno, el gen CTLA-4, sin el cual los linfocitos T comienzan a dividirse y a proliferar sin control. Nosotros bloqueamos ese gen en ratones y vimos que se mor¨ªan en dos semanas y que el 10% de su peso eran linfocitos T. Sin embargo, fue James Allison ¡ªque es uno de mis amigos m¨¢s cercanos desde hace 40 a?os¡ª quien descubri¨® que si bloqueas el receptor CTLA-4 con un anticuerpo, puedes curar ciertos tipos de c¨¢ncer en ratones. Y finalmente, en 2010, investigadores del Memorial Sloan Kettering de Nueva York (EE UU) usaron un anticuerpo contra el CTLA-4 en pacientes de melanoma avanzado: vieron que el 20% sobrevivieron y, con suerte, quedaban curados. Eso fue lo que, b¨¢sicamente, abri¨® el campo de la inmunoterapia.

Tampoco podemos olvidar que Tasuku Honjo encontr¨® otro freno llamado PD-1. Y ese freno funciona incluso mucho mejor. En lugar del 20% de los melanomas avanzados, cur¨® el 40%. De manera similar, el c¨¢ncer de pulm¨®n de c¨¦lulas no peque?as, el c¨¢ncer de ri?¨®n o el linfoma de Hodgkin han respondido espectacularmente a esta inmunoterapia. Por esos logros, tanto Allison como Honjo recibieron el premio Nobel en 2018.

P. En una reciente entrevista, el onc¨®logo espa?ol Joan Massagu¨¦ ¡ªprecisamente director cient¨ªfico del Instituto Sloan Kettering¡ª dijo a EL PA?S que gracias a esos avances la met¨¢stasis ya no es una sentencia de muerte. ?Est¨¢ usted de acuerdo?

R. Hay una elongaci¨®n de la vida, desde luego, debido a los tratamientos de inmunoterapia. Y podemos recordar casos como el del presidente [de EE UU] Jimmy Carter, que ten¨ªa met¨¢stasis de melanoma en el cerebro y recibi¨® inmunoterapia y ahora est¨¢ curado [Carter cumplir¨¢ 100 a?os el pr¨®ximo 1 de octubre]. Conozco bien a Massagu¨¦, pero no puedo estar totalmente de acuerdo con su afirmaci¨®n. S¨ª que hemos hecho suficiente progreso en algunos c¨¢nceres para decirlo; por ejemplo, el linfoma de Hodgkin, que ya no importa si ya es metast¨¢sico: se cura. En cambio, en met¨¢stasis de c¨¢ncer de pulm¨®n de c¨¦lulas no peque?as, de lo que antes todo el mundo se mor¨ªa, la inmunoterapia ha logrado que ahora un 5% vivan cinco o hasta 10 a?os sin una recidiva. As¨ª que mi respuesta a su pregunta no puede ser s¨ª o no.

P. ?Qu¨¦ nos falta para llegar a frenar la met¨¢stasis con inmunoterapia?

R. En los a?os 2010 se pens¨® que iba a ser bastante f¨¢cil combinando los anti-PD-1 con otros medicamentos. Pero desafortunadamente, en la ¨²ltima docena de a?os, 2.000 ensayos cl¨ªnicos han fallado. Solo ha habido peque?as mejoras combinando anti-CTLA-4 y anti-PD-1, pero con el problema de la toxicidad asociada, porque al hacerlo estamos provocando una respuesta desatada del sistema inmunitario, una especie de estallido. As¨ª que, de nuevo, nos encontramos atascados.

?Cu¨¢les son las soluciones? La clave para evitar esas respuestas descontroladas ¡ªque matan a pacientes que reciben inmunoterapia¡ª creo que est¨¢ en entender mejor c¨®mo funcionan los linfocitos T, que son los detectives del sistema inmune y son los que les dicen a los anticuerpos, que son los polic¨ªas del interior de nuestro organismo, a qu¨¦ c¨¦lulas tienen que arrestar y a cu¨¢les no. Y ese problema subyacente tambi¨¦n nos lo hemos encontrado con la covid: ?Por qu¨¦ algunos pacientes se ponen muy enfermos y se mueren? ?Por qu¨¦ otros son asintom¨¢ticos? Y resulta que uno de cada 200.000 pierden todo el pelo: ?Por qu¨¦?

P. El conocimiento de la inmunolog¨ªa es relativamente reciente en la historia de la ciencia. ?Nos quedan a¨²n descubrimientos b¨¢sicos por hacer para encontrar las respuestas a esas preguntas que formula?

R. Creo que, en general, las bases ya est¨¢n sentadas. Pero una gran parte de culpa de que ese puzle est¨¦ a¨²n sin resolver, la tiene el hecho de que los linfocitos T son muy dif¨ªciles de estudiar. En el caso de la covid, hemos llegado a saber que los genes de los linfocitos T que has heredado de tus padres marcan la diferencia para que vayas a pasar una mala covid o que seas asintom¨¢tico.

Cuando me preguntan cu¨¢l va a ser el quinto o el sexto pilar para tratar el c¨¢ncer [tras el ¨²ltimo gran avance que ha supuesto la inmunoterapia], en realidad no tengo ni idea. Pero creo que lo que sea, vendr¨¢ por una continuaci¨®n de nuestra comprensi¨®n del sistema inmune. Como soy chino, aqu¨ª me voy a permitir una cita de Confucio: ¡°Todos tenemos dos vidas. La segunda empieza cuando nos damos cuenta de que solo tenemos una¡±. Y yo, medio en broma, como inmun¨®logo, suelo decir: ¡°Los investigadores en medicina tienen dos vidas. La segunda empieza cuando se dan cuenta de que el sistema inmune es la orquesta de casi todas las sinfon¨ªas de la vida¡±.

P. ?Qu¨¦ quiere decir con esa afirmaci¨®n tan po¨¦tica?

R. Por un lado, la inmunolog¨ªa nos lleva a entender mejor, por supuesto, la lucha contra las infecciones. Tambi¨¦n est¨¢n los trasplantes y las enfermedades autoinmunes. Y ahora tenemos tipos de c¨¢ncer que, o est¨¢n causados por el propio sistema inmune, o est¨¢n siendo tratados gracias a que implicamos a esas defensas corporales nuestras. Tambi¨¦n puedo llegar a imaginar que las enfermedades neurodegenerativas van a tener un componente de que el sistema inmune las causa de alguna manera; y quiz¨¢s llegue un d¨ªa en que, como hemos hecho con el c¨¢ncer, podamos darle la vuelta a eso y lo usemos para tratar esas dolencias.

De hecho, creo que la conexi¨®n entre el sistema inmune y el sistema nervioso ser¨¢ la siguiente importante disciplina. Estudiar c¨®mo se comunican esos dos sistemas tan complejos y tan importantes creo que va a ser un gran nuevo campo de investigaci¨®n, que va a florecer en los pr¨®ximos cinco a 10 a?os. Quiz¨¢s mi opini¨®n sea sesgada, porque nuestro laboratorio ya est¨¢ en ello: en 2019 publicamos un art¨ªculo en Science que demuestra que si a los linfocitos T les retiras la capacidad de producir acetilcolina [un neurotransmisor], pierden su capacidad para acabar del todo con una infecci¨®n v¨ªrica. Y eso es la prueba gen¨¦tica de que nuestro cerebro est¨¢ hablando con nuestro sistema inmune.

P. Vaya, si yo fuera un joven investigador me tirar¨ªa de cabeza a investigar en ese campo que usted recomienda. Porque sus descubrimientos, comenzando con el receptor de los linfocitos T en 1984, que se consideraba el Santo Grial de la inmunolog¨ªa, han sentado las bases de la inmunoterapia. Y los avances de otros que la hicieron realidad fueron premiados con un Nobel.

R. No me est¨¢ permitido hacerme cumplidos a m¨ª mismo. Y hay una cosa que s¨ª me gustar¨ªa decir a los que vienen. Nosotros no estamos en ciencia por el reconocimiento, por el premio Nobel. Nosotros estamos aqu¨ª por una ¨²nica raz¨®n: para preguntarnos los porqu¨¦s. Ya lo dice un autor que se llama Simon Sinek: ¡°Todo deber¨ªa empezar con un ¡®?Por qu¨¦¡¯, y luego un ¡®?C¨®mo?¡¯ Y finalmente un ¡®?Qu¨¦?¡±. Eso es lo que recomendamos en mi grupo a nuestros colegas y a nuestros disc¨ªpulos.

Y adem¨¢s, otra cosa. Creo que los cient¨ªficos deber¨ªan ser solitarios. Si formas parte de una multitud, acabas siguiendo los pasos de otros sin necesidad; y si contin¨²as siguiendo sus pisadas, nunca encontrar¨¢s tu propio camino. Estoy muy en contra de las multitudes. Yo necesito aprender de mis colegas, de los estudiantes, de los t¨¦cnicos, de cualquiera que tenga ideas... necesito o¨ªrlas. Pero luego necesito retirarme a usar mi propio pensamiento en solitario, con mis prejuicios, para evaluar las cosas de manera que se me pueda ocurrir un nuevo ¨¢ngulo para verlas.

P. ?Usted siempre ha ido detr¨¢s de los porqu¨¦s y ha sido un pensador solitario, desde que era ni?o?

R. Qu¨¦ va, no lo creo. De hecho, yo fui a una escuela cat¨®lica de los jesuitas, en China, y mi deseo de ni?o era convertirme en sacerdote.

P. ?Y c¨®mo ese ni?o que quer¨ªa ser sacerdote acab¨® siendo cient¨ªfico?

R. Mis padres emigraron primero a EE UU y all¨ª perd¨ª contacto con la iglesia cat¨®lica. M¨¢s tarde, fue la necesidad de dinero la que me llev¨® a la investigaci¨®n. Ten¨ªa un trabajo que consist¨ªa en limpiar tubos de ensayo en un laboratorio, pero no estaba muy bien pagado. Era solo un d¨®lar a la hora, y ese dinero no me llegaba. Cuando terminaba y preguntaba por m¨¢s cosas que limpiar, el jefe me dec¨ªa que no hab¨ªa m¨¢s. Pero que si quer¨ªa, pod¨ªa hacer experimentos, que estaban mejor pagados, y luego as¨ª tendr¨ªa m¨¢s material que limpiar. As¨ª llegu¨¦ a la ciencia, primero como un hobby, y luego se convirti¨® en mi profesi¨®n.

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