La t¨¦cnica estrella de edici¨®n gen¨¦tica encuentra debilidades en el c¨¢ncer

En la ¨²ltima d¨¦cada, investigadores de todo el mundo han desarrollado una nueva herramienta para combatir en la compleja guerra contra el c¨¢ncer: las terapias inmunol¨®gicas. Desde hace mucho, se sabe que el sistema inmune neutraliza con frecuencia mutaciones que podr¨ªan acabar provocando un tumor. Pero el c¨¢ncer tiene sus trucos para burlar las defensas del organismo. De hecho, a veces, emplea mecanismos que necesitamos para existir. Cuando se produce la fecundaci¨®n, la mujer debe albergar en su interior c¨¦lulas que contienen genes del hombre, que podr¨ªan ser atacadas como invasoras. Los escudos que generan los embriones para no ser atacados por las defensas de su propia madre son similares a los que despu¨¦s utilizan las c¨¦lulas tumorales para evitar que los linfocitos las eliminen.

Las inmunoterapias, como las que desactivan las prote¨ªnas PD-1 que sirven de escudo al c¨¢ncer, han logrado ¨¦xitos sorprendentes en algunos tumores y algunos pacientes. Sin embargo, la variaci¨®n entre tipos de c¨¢ncer e individuos es grande y alrededor de un 60% de los pacientes no obtiene ning¨²n beneficio. Para tratar de ampliar el impacto de las terapias inmunol¨®gicas, investigadores de todo el mundo buscan nuevas formas de exponer a las c¨¦lulas cancerosas al trabajo de los linfocitos que pueden matarlas.

En el ¨²ltimo n¨²mero de la revista Science, dos grupos de varias instituciones cient¨ªficas estadounidenses explican c¨®mo ha encontrado uno de los mecanismos empleados por el c¨¢ncer para resistirse al sistema inmune. En un primer trabajo, los investigadores, liderados por Toni Choueiri y Eliezer Van Allen, del Instituto Dana-Farber para el C¨¢ncer, de Boston, secuenciaron c¨¦lulas normales y tumorales de 35 personas con un tipo de c¨¢ncer de ri?¨®n. Despu¨¦s de comparar su respuesta a un f¨¢rmaco que desactiva el escudo PD-1, el nivolumab, observaron que las c¨¦lulas de los pacientes con mutaciones en el gen PBRM1 respond¨ªan mejor al medicamento. Seg¨²n los autores, ¡°la p¨¦rdida de PBRM1¡± alterar¨ªa ¡°los perfiles de expresi¨®n global de las c¨¦lulas tumorales¡± influyendo en la respuesta a la terapia inmune.

En un segundo estudio, los autores, liderados por cient¨ªficos de la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto Dana-Farber, emplearon la t¨¦cnica de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR para ir eliminando genes de c¨¦lulas de melanoma de rat¨®n. As¨ª, fueron comprobando en qu¨¦ casos la desaparici¨®n de un gen hac¨ªa que las c¨¦lulas de c¨¢ncer fuesen m¨¢s vulnerables al ataque de los linfocitos.

Los escudos que generan los embriones para no ser atacados por las defensas de su propia madre son similares a los que despu¨¦s utilizan las c¨¦lulas tumorales para evitar que los linfocitos las eliminen

Los responsables del trabajo observaron la importancia de un grupo de genes (conocido como PBAF) que regulan el modo en que el organismo accede a la informaci¨®n contenida en el ADN para despu¨¦s transcribirla y que se realicen todo tipo de funciones biol¨®gicas. Estos genes influyen sobre otros que regulan la respuesta del organismo a la inflamaci¨®n, que es importante para que los linfocitos ataquen al tumor, y tambi¨¦n sobre algunos que los atraen hacia las c¨¦lulas cancerosas. En ambos casos, la p¨¦rdida de funci¨®n de los genes PBAF hac¨ªa que los tumores fuesen m¨¢s sensibles al ataque de los linfocitos T. Como en el estudio anterior, la inmunoterapia tambi¨¦n result¨® m¨¢s efectiva cuando se desactivaba el gen Pbrm1.

¡°Este tema es muy candente, todo el mundo est¨¢ interesado en buscar nuevas dianas terap¨¦uticas en inmunooncolog¨ªa, porque a¨²n hay muchos pacientes que no responden¡±, afirma Joan Seoane, profesor ICREA y director de Medicina Traslacional del Instituto de Oncolog¨ªa Vall D¡¯Hebron. ¡°En nuestro instituto tenemos un objetivo similar, pero en este caso estudiando los mecanismos de inmunosupresi¨®n local como los que emplea el embri¨®n dentro del ¨²tero de la madre para no generar una respuesta inmune¡±, contin¨²a. ¡°Queremos buscar esos escudos, que cada tipo de tumor puede tener varios diferentes, para buscar f¨¢rmacos que combinados puedan superar ese sistema de defensa complejo y reducir la probabilidad de que el tumor se escape¡±, concluye.

¡°Art¨ªculos como este predicen mecanismos que podr¨ªan estar detr¨¢s de la resistencia a tratamientos con inmunoterapia. Una de las implicaciones es que si conocemos estos mecanismos, sobre algunos de ellos, como podr¨¢ ser el caso de los genes de la v¨ªa de ras, que redescubren en este art¨ªculo, podr¨ªan ser inhibidos por f¨¢rmacos de los que disponemos, y esto dar¨ªa lugar a la posibilidad de tratamientos combinados para conseguir m¨¢s eficacia¡±, se?ala Ignacio Melero, inmun¨®logo de la Cl¨ªnica Universitaria de Navarra y el Centro de Investigaci¨®n M¨¦dica Aplicada (CIMA) de Pamplona. No obstante, puntualiza que esto es un primer paso, porque aunque el trabajo descubre mecanismos que indican que se podr¨ªan emplear esas v¨ªas para crear nuevos medicamentos, a¨²n no se ha demostrado que sea posible.

Una de las implicaciones del art¨ªculo publicado en Science es la relaci¨®n que se observa entre la inmunoterapia y los mecanismos epigen¨¦ticos, una especie de aditivos que se pegan sobre los genes y cambian lo que producen. ¡°Nosotros tenemos en marcha algunos ensayos cl¨ªnicos en marcha que act¨²an sobre estos mecanismos epigen¨¦ticos en combinaci¨®n con tratamientos de inmunoterapia, y sabemos que hay mecanismos de control epigen¨¦tico en las c¨¦lulas del sistema inmunitario muy importante en determinar su capacidad antitumoral¡±, explica Melero.

La preselecci¨®n realizada por grupos como los dos que han publicado sus resultados en Science es un primer paso para desarrollar nuevos f¨¢rmacos inmunoter¨¢picos. T¨¦cnicas de edici¨®n gen¨¦tica como CRISPR, que tambi¨¦n se han empleado para mejorar la respuesta del sistema inmune contra el c¨¢ncer, pueden ayudar a seguir buscando debilidades en distintos tumores. La combinaci¨®n de nuevos conocimientos, como la combinaci¨®n de nuevos f¨¢rmacos, ser¨¢ una de las claves para detener, o al menos ralentizar, el avance del c¨¢ncer.