Modelos matem¨¢ticos para entender el funcionamiento del sistema inmunol¨®gico

Los linfocitos T son c¨¦lulas que forman parte del sistema inmune del cuerpo humano. Sus procesos de creaci¨®n y maduraci¨®n son especialmente delicados, ya que cualquier fallo puede derivar en problemas graves para el individuo, como leucemias y otras enfermedades autoinmunes. En los ¨²ltimos a?os, las ecuaciones diferenciales han resultado ser la clave de los modelos matem¨¢ticos de poblaciones empleados para estudiar y comprender estos procesos.

Los linfocitos T participan en la respuesta inmune adaptativa, la segunda etapa de acci¨®n del sistema inmunol¨®gico para proteger al organismo de las infecciones causadas por virus, bacterias y toda clase de pat¨®genos. Se crean en la m¨¦dula ¨®sea, a partir de c¨¦lulas madre hematopoy¨¦ticas. Estas c¨¦lulas se convierten en precursoras de los linfocitos T mediante la selecci¨®n t¨ªmica, un proceso de diferenciaci¨®n celular que dura aproximadamente tres semanas y tiene lugar en el timo.

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En cada instante del proceso, cada una de las c¨¦lulas puede (1) morirse, (2) dividirse y dar lugar a dos c¨¦lulas hijas, o (3) diferenciarse y dar origen a una c¨¦lula diferente. Es muy importante entender d¨®nde y cu¨¢ndo recibe cada timocito una se?al que le indica la opci¨®n que ha de seguir. Estas se?ales dependen tanto de las c¨¦lulas epiteliales del timo, en particular del tipo de mol¨¦culas (ant¨ªgenos) que tengan en su membrana celular, como del tipo de receptor T que el timocito muestre en su superficie. Es precisamente la interacci¨®n entre los receptores T de un timocito y los ant¨ªgenos de las c¨¦lulas epiteliales lo que determina su futuro.

Si la interacci¨®n es de gran afinidad bioqu¨ªmica, el timocito ha de morir por apoptosis (muerte celular programada); si la afinidad es muy peque?a o nula, la muerte es por ``negligencia¡±; en el caso de afinidades intermedias, el timocito sufre un proceso de diferenciaci¨®n y contin¨²a la maduraci¨®n. Para cuantificar la cin¨¦tica de la selecci¨®n t¨ªmica se introducen tasas de muerte (la frecuencia con la que un timocito recibe una se?al de muerte) y tasas de diferenciaci¨®n o proliferaci¨®n (la frecuencia con la que recibe una se?al de diferenciaci¨®n o de divisi¨®n celular). Conocer estas tasas permitir¨ªa predecir, por ejemplo, el tiempo medio que un timocito pasa en cada fase del proceso de maduraci¨®n t¨ªmica.

Sin embargo, no es posible determinar de manera experimental estos par¨¢metros, ya que requerir¨ªa observar la trayectoria de cada pre-linfocito T en el timo del individuo estudiado, y las t¨¦cnicas de microscop¨ªa actuales solamente permiten hacerlo durante una hora como m¨¢ximo, lo que es un periodo muy inferior a las escalas de tiempo del proceso t¨ªmico.

Las matem¨¢ticas brindan herramientas precisas para describir poblaciones de c¨¦lulas y sus cambios en el tiempo, mediante modelos deterministas de poblaciones. En esencia, estos modelos describen la evoluci¨®n temporal de la poblaci¨®n. Si se supone que a tiempo inicial la poblaci¨®n consta de un cierto n¨²mero de individuos, la ecuaci¨®n describe cu¨¢ntos habr¨¢ un poco despu¨¦s, si la poblaci¨®n cambia por migraci¨®n, por muerte o por nacimiento de nuevos individuos. Cada modelo de poblaci¨®n depende de lo que se suponga como mecanismos de migraci¨®n (por ejemplo, un flujo constante o no de individuos), de muerte y de nacimiento.

Las ecuaciones diferenciales ordinarias (EDOs) son la clave de estos modelos, que permiten describir en cada instante de tiempo el n¨²mero de timocitos que hay en cada fase de maduraci¨®n y los modelos matem¨¢ticos de poblaciones incorporan las tasas de muerte, diferenciaci¨®n y divisi¨®n, que caracterizan el proceso de selecci¨®n t¨ªmica.

Los par¨¢metros que se emplean, de forma habitual, son: el flujo de entrada en el timo desde la m¨¦dula ¨®sea, las tasas de muerte de cada poblaci¨®n, las tasas de diferenciaci¨®n, las tasas de proliferaci¨®n, y las tasa de migraci¨®n a la sangre de los linfocitos que han sobrevivido todo el proceso. Los datos experimentales que requiere el modelo para determinar estos par¨¢metros son el n¨²mero de timocitos de cada poblaci¨®n en distintos instantes de tiempo.

En colaboraci¨®n con Kris Hogquist, catedr¨¢tica de la Universidad de Minnesota y experta en el desarrollo t¨ªmico, hemos desarrollado una l¨ªnea de investigaci¨®n en el estudio de la selecci¨®n t¨ªmica en ratones. Uniendo sus datos experimentales con nuestro modelo, hemos determinado las tasas del proceso de selecci¨®n t¨ªmica. Nuestro estudio permite concluir que menos del 9% de los pre-linfocitos T que comienzan el proceso de maduraci¨®n t¨ªmica logran llegar al final.

Este es solo uno de los muchos ejemplos de aplicaciones de las matem¨¢ticas a la inmunolog¨ªa. Pero todav¨ªa queda mucho por hacer: un gran reto actual es entender tanto la din¨¢mica como los mecanismos moleculares de las respuestas inmunes en tumores y as¨ª mejorar las terapias inmunes existentes contra el c¨¢ncer. Para los matem¨¢ticos un reto importante es c¨®mo describir procesos biol¨®gicos a nivel de c¨¦lulas individuales (y no a nivel de poblaci¨®n) y ser capaces de modelar la heterogeneidad de cada c¨¦lula en una poblaci¨®n de inter¨¦s.

Carmen Molina-Par¨ªs es catedr¨¢tica de Matem¨¢ticas Aplicadas en la Universidad de Leeds (Reino Unido).

?gata Tim¨®n es responsable de Comunicaci¨®n y Divulgaci¨®n en el ICMAT.

Caf¨¦ y Teoremas es una secci¨®n dedicada a las matem¨¢ticas y al entorno en el que se crean, coordinado por el Instituto de Ciencias Matem¨¢ticas (ICMAT), en la que los investigadores y miembros del centro describen los ¨²ltimos avances de esta disciplina, comparten puntos de encuentro entre las matem¨¢ticas y otras expresiones sociales y culturales, y recuerdan a quienes marcaron su desarrollo y supieron transformar caf¨¦ en teoremas. El nombre evoca la definici¨®n del matem¨¢tico h¨²ngaro Alfred R¨¦nyi: ¡°Un matem¨¢tico es una m¨¢quina que transforma caf¨¦ en teoremas¡±.