Dos millones de euros para conseguir que el cerebro sea inmune al c¨¢ncer

El veterinario Manuel Valiente lleva 10 a?os persiguiendo a una de las mayores asesinas conocidas. Una de cada tres personas que lea estas l¨ªneas sufrir¨¢ un c¨¢ncer a lo largo de su vida, pero m¨¢s de la mitad se curar¨¢n. Lo peor puede llegar si ese tumor primario consigue expandirse a otro ¨®rgano, un proceso conocido como met¨¢stasis que provoca nueve de cada diez muertes por c¨¢ncer, la verdadera asesina de esta enfermedad.

Valiente (Zaragoza, 1980) pas¨® de intentar curar animales en una cl¨ªnica veterinaria a especializarse en neurociencia. Su objetivo era entender la compleja migraci¨®n de c¨¦lulas para formar la corteza cerebral, la capa m¨¢s externa del enc¨¦falo donde reside toda la complejidad de la mente humana. ¡°Cuando nacemos nuestro cerebro a¨²n est¨¢ en movimiento; muchas c¨¦lulas se est¨¢n desplazando para crear los circuitos neuronales. Nosotros ve¨ªamos c¨®mo las c¨¦lulas nacen en una parte del cerebro y acaban viajando hasta la corteza, lo que es esencial para que haya una conexi¨®n neuronal adecuada¡±, explica Valiente, quien despu¨¦s se traslad¨® al Sloan Memorial Cancer Center de Nueva York para trabajar junto a Joan Massagu¨¦ en el estudio de otra migraci¨®n: la de las c¨¦lulas del c¨¢ncer por el torrente sangu¨ªneo en busca de un nuevo ¨®rgano en el que asentarse y causar met¨¢stasis.

Valiente regres¨® a Espa?a en 2015 para dirigir su propio grupo de investigaci¨®n en el Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO). Tras casi cinco a?os de duro trabajo acaba de recibir una prestigiosa beca del Consejo Europeo de Investigaci¨®n (ERC, por sus siglas en ingl¨¦s) por valor de dos millones de euros para intentar que el c¨¢ncer no pueda entrar en el cerebro y causar met¨¢stasis, algo que en la actualidad le pasa hasta al 30% de personas con c¨¢ncer, especialmente a las que sufren tumores primarios de pulm¨®n, mama y piel.

¡°La met¨¢stasis cerebral se considera una sentencia de muerte¡±, explica el cient¨ªfico. ¡°Hasta se excluye a estos pacientes de muchos ensayos cl¨ªnicos porque tienen peor pron¨®stico y m¨¢s riesgo de que el tratamiento falle. Debido a esto ni siquiera sabemos si los medicamentos contra el c¨¢ncer que han llegado al mercado en los ¨²ltimos 20 a?os funcionan contra la met¨¢stasis cerebral¡±, se?ala el investigador.

Uno de sus resultados m¨¢s recientes y prometedores se debe al uso de una nueva plataforma para redescubrir f¨¢rmacos. ¡°Lo que hemos hecho es crear un sistema para testar mol¨¦culas ya aprobadas en muestras de pacientes con met¨¢stasis en el enc¨¦falo. Hemos encontrado una y hemos visto que funciona muy bien en ratones. A¨²n tenemos que publicar estos resultados, as¨ª que no puedo decirte qu¨¦ mol¨¦cula es, pero el mensaje es que la met¨¢stasis cerebral puede combatirse con f¨¢rmacos que ya est¨¢n ah¨ª. La sentencia de muerte no es tal¡±, a?ade.

El cerebro es un ¨®rgano muy hostil para el c¨¢ncer, explica Valiente.¡°Necesita much¨ªsima energ¨ªa con lo que es dif¨ªcil para las c¨¦lulas cancerosas encontrar nutrientes sobrantes. Adem¨¢s tiene muy poca capacidad de regeneraci¨®n con lo cual est¨¢ dise?ado para evitar el da?o al m¨¢ximo. Esto lo consigue con la barrera hematoencef¨¢lica, que es como un muro de sangre que no deja pasar la mayor¨ªa de mol¨¦culas. Si llega a entrar algo, est¨¢ dise?ado para aislarlo al m¨¢ximo para que no bloquee funciones vitales¡±, explica.

¡°Cuando pensamos en las c¨¦lulas del cerebro siempre nos centramos en las neuronas, pero los astrocitos son la c¨¦lula m¨¢s abundante en el cerebro y su estudio ha hecho que caiga la visi¨®n neuroc¨¦ntrica que ha dominado hasta ahora"

En este punto Valiente usa una bella met¨¢fora para describir una realidad horrible. Solo una de cada 99 c¨¦lulas tumorales es capaz de saltar todas las barreras del cerebro y asentarse a pesar del ambiente hostil. ¡°La ¨²nica forma de conseguirlo es modificar el microambiente. Es igual que una persona que intenta vivir en el ?rtico. Si se abriga podr¨¢ aguantar un poco, pero al final acabar¨¢ congel¨¢ndose. La ¨²nica forma de sobrevivir m¨¢s tiempo es cambiar el ambiente, usar el hielo y la nieve para construir un igl¨²¡±, explica.

Hace un tiempo el equipo de Valiente en el CNIO descubri¨® una forma de desbaratar el proceso molecular que permite que las c¨¦lulas tumorales se asienten en el cerebro. En ese proceso est¨¢ involucrada la prote¨ªna STAT3, cuya producci¨®n es clave para desactivar parte de los astrocitos, c¨¦lulas cerebrales encargadas de proteger el ¨®rgano en caso de invasi¨®n. ¡°Cuando pensamos en las c¨¦lulas del cerebro siempre nos centramos en las neuronas, pero los astrocitos son la c¨¦lula m¨¢s abundante en el cerebro y su estudio ha hecho que caiga la visi¨®n neuroc¨¦ntrica que ha dominado hasta ahora, porque se ha visto que son los astrocitos y no las neuronas los que pueden tener un papel clave en muchas patolog¨ªas cerebrales¡±, resalta el investigador.

En 2018 su equipo descubri¨® que la silibinina, un compuesto sint¨¦tico extra¨ªdo del cardo, frena el avance de la met¨¢stasis desactivando la actividad de la prote¨ªna STAT3 e impidiendo que los astrocitos sean secuestrados por el tumor. Los investigadores demostraron en un peque?o estudio con 18 pacientes con met¨¢stasis cerebral que este compuesto cuadruplica su tiempo de supervivencia. En tres casos las met¨¢stasis cerebrales se redujeron hasta ser indetectables. ¡°Ahora nuestro objetivo es empezar un ensayo cl¨ªnico de verdad. Estamos cerrando un acuerdo para conseguir financiaci¨®n y esperamos empezar en 2020¡±, explica Valiente. En el proyecto colaboran varios hospitales espa?oles y otros de varios pa¨ªses europeos.

Uno de los objetivos del proyecto de Valiente financiado por el ERC es intentar intervenir justo en el momento en el que la c¨¦lula del c¨¢ncer llega al cerebro y se fija en el interior de un vaso sangu¨ªneo. ¡°Si somos capaces de evitar que la c¨¦lula cancerosa se pegue al endotelio [la cara interna de los vasos] evitamos la met¨¢stasis. Ahora lo que queremos es desarrollar una terapia similar para las c¨¦lulas endoteliales para incluso prevenir la met¨¢stasis. Hacer que el cerebro sea inmune a la met¨¢stasis. El esquimal ya no se va a poder construir la casa¡±, resume.