Las nuevas terapias que pueden ayudarnos a vencer el asma

Blessing Azeke se abrig¨® con su su¨¦ter mientras le sobreven¨ªa otro ataque de asma. Sus pulmones se negaban a dejarla respirar, debido al aire fr¨ªo de un ventilador de techo en el aula de su Facultad de Derecho en Enugu, Nigeria. El ataque debilit¨® tanto a Azeke que apenas pod¨ªa moverse por s¨ª sola. La llevaron de urgencia a la cl¨ªnica de la facultad, una vez m¨¢s.

Para Azeke y para m¨¢s de 260 millones de personas con asma en todo el mundo, estos ataques...

Blessing Azeke se abrig¨® con su su¨¦ter mientras le sobreven¨ªa otro ataque de asma. Sus pulmones se negaban a dejarla respirar, debido al aire fr¨ªo de un ventilador de techo en el aula de su Facultad de Derecho en Enugu, Nigeria. El ataque debilit¨® tanto a Azeke que apenas pod¨ªa moverse por s¨ª sola. La llevaron de urgencia a la cl¨ªnica de la facultad, una vez m¨¢s.

Para Azeke y para m¨¢s de 260 millones de personas con asma en todo el mundo, estos ataques son una amenaza constante. El aire fr¨ªo, los al¨¦rgenos y otros desencadenantes provocan inflamaci¨®n en sus pulmones, estrechando las v¨ªas respiratorias y aumentando la producci¨®n de mucosidad. A menudo, los tapones de mucosidad bloquean por completo las v¨ªas respiratorias m¨¢s peque?as, y esta obstrucci¨®n es una de las principales causas del casi medio mill¨®n de muertes que provoca el asma cada a?o.

Enfrentarse a un asma grave como la que padece Azeke puede ser complicado, porque las terapias existentes no tratan todas las facetas de la enfermedad. Los antiinflamatorios como los corticosteroides reducen la inflamaci¨®n?y la hinchaz¨®n de las v¨ªas respiratorias, pero no evitan la secreci¨®n excesiva de mucosidad ni eliminan los tapones existentes en los pulmones. Por su parte, las terapias dirigidas a eliminar la mucosidad de las v¨ªas respiratorias no disminuyen la inflamaci¨®n, y a duras penas reducen la secreci¨®n hiperactiva de mucosidad o disuelven los tapones de las v¨ªas respiratorias.

En la actualidad, los investigadores est¨¢n trabajando en varios tratamientos nuevos y prometedores para prevenir o eliminar los tapones de mucosidad, unas terapias que pueden hacer que las personas con asma respiren m¨¢s f¨¢cilmente.

En el centro del problema est¨¢ el propio moco, una mezcla viscosa de agua, restos celulares, sal, l¨ªpidos y prote¨ªnas que realiza la labor crucial de?atrapar las part¨ªculas for¨¢neas?y transportarlas fuera de los pulmones. El componente principal de este fluido es una familia de prote¨ªnas conocidas como mucinas, que confieren al moco su espesor gelatinoso. En las personas con asma, los cambios gen¨¦ticos en las?prote¨ªnas de las mucinas?hacen que el moco sea?m¨¢s espeso y m¨¢s dif¨ªcil de eliminar?de los pulmones.

Cuando eso ocurre, los al¨¦rgenos, contaminantes y pat¨®genos pueden acumularse en los pulmones, desencadenando una inflamaci¨®n que provoca una mayor secreci¨®n de mucosidad a medida que el organismo trabaja para deshacerse de las amenazas. El resultado es la acumulaci¨®n de tapones mucosos que bloquean las v¨ªas respiratorias.

En la actualidad, los m¨¦dicos tratan los tapones de mucosidad con medicamentos inhalables, como broncodilatadores, para ensanchar las v¨ªas respiratorias; corticosteroides, para reducir la inflamaci¨®n y facilitar as¨ª el flujo de mucosidad; y f¨¢rmacos llamados mucol¨ªticos, que descomponen las propias mucinas.

Sin embargo, el ¨²nico mucol¨ªtico disponible, conocido como N-acetilciste¨ªna (NAC), no es muy eficaz para romper los enlaces de la mucina. Y, en dosis elevadas,?puede provocar tos y aumentar el riesgo de neumon¨ªa bacteriana?y otros efectos secundarios adversos. ¡°Se utiliza muy poco porque su actividad es muy muy d¨¦bil y la gente tiene que tomar dosis muy altas para conseguir efectos¡±, afirma Christopher Evans, investigador del Campus M¨¦dico Anschutz, de la Universidad de Colorado, que estudia c¨®mo las mucinas de las v¨ªas respiratorias regulan la salud y las enfermedades respiratorias.

En sus estudios, los investigadores expusieron a ratones a un al¨¦rgeno f¨²ngico una vez a la semana durante cuatro semanas. Esto estimul¨® la inflamaci¨®n y la sobreproducci¨®n de moco, imitando un ataque de asma. A continuaci¨®n, trataron a los ratones con un agente mucol¨ªtico conocido como tris (2-carboxietil) fosfina. La terapia experimental mejor¨® el flujo de mucosidad, seg¨²n descubri¨® el equipo,?permitiendo a los ratones asm¨¢ticos eliminar la mucosidad igual de bien que los ratones que no hab¨ªan estado expuestos al al¨¦rgeno, y con dosis m¨¢s altas se obtuvieron mejores resultados.

Evans advierte de que los enlaces que mantienen unidas las mucinas tambi¨¦n se encuentran en otras prote¨ªnas, por lo que el riesgo de efectos secundarios es alto. Encontrar un f¨¢rmaco que rompa los enlaces solo en las mucinas, dice, ¡°est¨¢ todav¨ªa bastante lejos de la realidad en este momento¡±.

Eliminando cristales

En un enfoque diferente del problema, la inmun¨®loga Helena Aegerter, de la Universidad de Gante (B¨¦lgica), y sus colegas se centran en lo que creen que impulsa la sobreproducci¨®n de moco en el asma: los cristales de prote¨ªnas llamados cristales de Charcot-Leyden (CLC), que se forman como subproductos de los gl¨®bulos blancos muertos llamados eosin¨®filos. La presencia de estos cristales en la mucosidad la hace m¨¢s espesa y m¨¢s dif¨ªcil de eliminar de las v¨ªas respiratorias.

Otros investigadores ya hab¨ªan demostrado que estos cristales?inducen la inflamaci¨®n?en los pulmones al reclutar c¨¦lulas inmunitarias. Y un trabajo anterior de Aegerter y sus colegas demostr¨® que los cristales aumentan la producci¨®n de mucosidad?en ratones con asma cr¨®nica. Quiz¨¢s, pens¨® ella, ocuparse de los cristales podr¨ªa ser la mejor manera de evitar la formaci¨®n de tapones de mucosidad. ¡°Se puede atacar la mucosidad y se puede atacar la inflamaci¨®n, pero, mientras se sigan teniendo estos cristales en las v¨ªas respiratorias, siempre van a impulsar un c¨ªrculo vicioso de producci¨®n de mucosidad e inflamaci¨®n¡±, afirma Aegerter, coautora de un art¨ªculo sobre?la patolog¨ªa del asma?en la revista especializada Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease.

Para abordar los cristales directamente, Aegerter y sus colegas desarrollaron anticuerpos en llamas y luego los modificaron para que atacaran con mayor eficacia las prote¨ªnas de los cristales. A continuaci¨®n, los probaron en muestras de mucosidad recogidas de personas con asma. Los anticuerpos?disolvieron con ¨¦xito los cristales?al adherirse a regiones espec¨ªficas de las prote¨ªnas CLC que mantienen unidos los cristales, inform¨® el equipo en 2022. Los anticuerpos tambi¨¦n neutralizaron las reacciones inflamatorias en ratones. Bas¨¢ndose en estos hallazgos, los cient¨ªficos est¨¢n trabajando en un f¨¢rmaco que tendr¨ªa el mismo efecto en las personas.

¡°Nuestra estrategia ahora es realmente apuntar a los cristales en el coraz¨®n del tap¨®n mucoso. Y al deshacernos de los cristales, con suerte, eso pondr¨¢ fin a toda la producci¨®n de mucosidad y a la inflamaci¨®n que se genera alrededor de estas v¨ªas respiratorias¡±, afirma Aegerter. El enfoque podr¨ªa funcionar no solo para el asma, opina, sino tambi¨¦n para una variedad de otras enfermedades inflamatorias que implican una hipersecreci¨®n de moco, como la inflamaci¨®n de los senos paranasales y algunas reacciones al¨¦rgicas a pat¨®genos f¨²ngicos.

Domar el flujo

En un tercer enfoque, el neum¨®logo Burton Dickey, del Centro Oncol¨®gico MD Anderson de la Universidad de Texas, trabaja para evitar los tapones de moco impidiendo su secreci¨®n excesiva. Tras 20 a?os de trabajo sobre las secreciones de mucina de las v¨ªas respiratorias, el equipo de Dickey public¨® en 2022 un art¨ªculo en el que identificaba una prote¨ªna, la sinaptotagmina 2 (Syt2), implicada en la secreci¨®n excesiva de moco que experimentan las personas con asma y otras afecciones.

Dickey y su equipo indujeron la sobreproducci¨®n de mucosidad en ratones exponiendo sus v¨ªas respiratorias a una mol¨¦cula inflamatoria llamada interleucina-13 (IL-13). Descubrieron que en los ratones que carec¨ªan del gen Syt2, la IL-13 solo provocaba una producci¨®n normal de mucosidad en sus pulmones. En otras palabras, parec¨ªa como si Syt2 fuera fundamental en el exceso de producci¨®n de mucosidad, pero no tuviera ning¨²n papel en la producci¨®n normal de mucosidad, que est¨¢ regulada por un mecanismo diferente. Esto era prometedor: suger¨ªa que podr¨ªa fabricarse un f¨¢rmaco que bloqueara ¨²nicamente la producci¨®n excesiva.

Con esta victoria en su haber, el equipo de Dickey dise?¨® a continuaci¨®n una mol¨¦cula, a la que llamaron PEN-SP9-Cy3, que bloquear¨ªa la acci¨®n de Syt2 en los pulmones inflamados. Cuando probaron esta mol¨¦cula en ratones y en c¨¦lulas humanas en cultivo, comprobaron que?reduc¨ªa significativamente la cantidad de mucinas secretadas. Alg¨²n d¨ªa, dice Dickey, ¡°esperamos que cuando alguien con un ataque grave de asma acuda a urgencias pueda inhalar nuestro f¨¢rmaco y este evitar¨¢ que la mucosa contin¨²e taponando¡±.

En solo seis meses matriculada en Derecho, Blessing Azeke ya ha visitado 10 veces urgencias. Si alguno de estos nuevos enfoques para tratar el asma da resultado, personas como ella pueden esperar un futuro con menos crisis m¨¦dicas.

Art¨ªculo traducido por Debbie Ponchner

Este art¨ªculo apareci¨® originalmente en Knowable en espa?ol, una publicaci¨®n sin ¨¢nimo de lucro dedicada a poner el conocimiento cient¨ªfico al alcance de todos.

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