Eduard Batlle, bi¨®logo molecular: ¡°Las c¨¦lulas tumorales son m¨¢quinas aceleradas de evoluci¨®n¡±

El sitio en la Tierra donde es m¨¢s dif¨ªcil vivir, dice el cient¨ªfico Eduard Batlle (Barcelona, 53 a?os), debe de ser ¡°la pared del intestino¡±. Por todo lo que circula por ah¨ª. Desde los residuos de la digesti¨®n hasta los carcin¨®genos que nos topamos en el ambiente o ingerimos. El investigador conoce bien ese entorno hostil: este bi¨®logo molecular, director del Programa de Ciencia del C¨¢ncer del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona (IRB), lleva tres d¨¦cadas intentando desentra?ar el funcionamiento del c¨¢ncer de colon, un tumor que afecta cada a?o a casi dos millones de personas en el mundo y provoca m¨¢s de 900.000 muertes.

Batlle atiende a EL PA?S en un min¨²sculo cub¨ªculo que opera como despacho dentro de su laboratorio. Sus hallazgos para entender estos tumores y sus descubrimientos sobre el comportamiento de las c¨¦lulas tumorales que se diseminan fuera del colon para formar met¨¢stasis le han valido, apenas 24 horas antes, el Premio Nacional de Investigaci¨®n de la Generalitat de Catalu?a. Agradecido, advierte de que a¨²n falta mucho por saber del c¨¢ncer de colon: por ejemplo, ¡°entender c¨®mo esas c¨¦lulas [tumorales] se escapan¡± de los tratamientos disponibles.

Pregunta. Cada tumor es un mundo. ?Qu¨¦ hace diferente al de colon?

Respuesta. Lo que hemos aprendido es que estos tumores son una enfermedad de las c¨¦lulas madre de la pared del intestino: el c¨¢ncer de colon adopta los mecanismos de regeneraci¨®n continua de las c¨¦lulas madre. Y otra cosa central que hemos aprendido es la plasticidad celular, un mecanismo a trav¨¦s del cual las c¨¦lulas tumorales y las normales son capaces de adaptarse a diferentes tipos de est¨ªmulos o de insultos.

P. ?Qu¨¦ implicaciones tienen estas caracter¨ªsticas de las c¨¦lulas tumorales?

R. Esto resulta en que son tumores muy pl¨¢sticos y, por tanto, cuando les damos una terapia, algunas c¨¦lulas mueren, pero otras simplemente cambian su estado para adaptarse a esta nueva situaci¨®n y resistir al tratamiento. Estamos empezando a aprender qu¨¦ caminos utilizan las c¨¦lulas para adaptarse y cu¨¢les son estos nuevos estados que adquieren dependiendo de la situaci¨®n. Si entendemos este proceso de adaptabilidad, quiz¨¢ lo podemos bloquear y esto mejorar¨ªa de forma muy sustancial las terapias.

P. ?Son m¨¢s inteligentes las c¨¦lulas tumorales que ustedes, los cient¨ªficos?

R. Las c¨¦lulas tumorales son m¨¢quinas aceleradas de evoluci¨®n. Y, adem¨¢s, esta plasticidad les confiere una propiedad adicional que es muy dif¨ªcil de matar. Hace una d¨¦cada o dos ten¨ªamos esta idea simplista de que bloqueando un oncogen [forma mutada de un gen que puede provocar c¨¢ncer] o dando una terapia concreta ¨ªbamos a eliminarlas, y esto se sabe que no es cierto. Hay que trabajar en otras estrategias.

Uno de los problemas que nos ha hecho ir m¨¢s lentos en c¨¢ncer de colon es que sabemos mucho de la enfermedad primaria y muy poco de las met¨¢stasis¡±

P. ?Dirigirse solo a un objetivo no es suficiente?

R. No, porque las c¨¦lulas se adaptan: si t¨² bloqueas una se?al, las c¨¦lulas se van a otro sitio y utilizan otra se?al o cambian su estado, se disfrazan, adquieren propiedades nuevas y se resisten.

P. Es un poco descorazonador, ?no?

R. Desde la perspectiva de atacar estos tumores, pues complica mucho el resultado de las terapias. Y es lo que vemos en la cl¨ªnica: en c¨¢ncer de colon ha habido muy pocos avances en las ¨²ltimas d¨¦cadas a nivel terap¨¦utico. El est¨¢ndar de tratamiento todav¨ªa est¨¢ centrado en la quimioterapia que, en muchos casos, no es curativa.

P. ?La falta de f¨¢rmacos nuevos tiene que ver solo con la biolog¨ªa del propio tumor o que no encuentran c¨®mo afinar el tiro?

R. No curamos porque, efectivamente, es complejo. Pero, sobre todo, porque no lo entendemos bien. Mucha de la biolog¨ªa se ha centrado en entender la enfermedad primaria, pero las met¨¢stasis, en cambio, se han estudiado relativamente menos porque son de mucho m¨¢s dif¨ªcil acceso, m¨¢s heterog¨¦neas¡­ Y uno de los problemas que nos ha hecho ir m¨¢s lentos en c¨¢ncer de colon es que sabemos mucho de la enfermedad primaria y muy poco de las met¨¢stasis. La biolog¨ªa de la met¨¢stasis y del tumor primario son distintas.

P. ?C¨®mo se comportan las c¨¦lulas de las met¨¢stasis? ?Qu¨¦ tienen de especial?

R. Son muy pl¨¢sticas, son capaces de adoptar diferentes estados y las met¨¢stasis en diferentes ¨®rganos se comportan de forma distinta porque su microambiente y el sistema inmunitario en los diferentes ¨®rganos es distinto. Y esto hace que muchas veces, por ejemplo, se le da terapia a un paciente y hay met¨¢stasis que responden y otras no. Y no entendemos bien todav¨ªa cu¨¢les son las diferencias.

P. Su equipo descubri¨® unas c¨¦lulas malignas que se desprenden del c¨¢ncer y se diseminan. ?Qu¨¦ ha significado ese estudio?

R. El foco de este art¨ªculo era estudiar la fase invisible de la enfermedad [metast¨¢sica]: en la mayor¨ªa de pacientes de c¨¢ncer de colon, el diagn¨®stico sucede en un momento en el que todav¨ªa no hay met¨¢stasis y se les opera del tumor primario, pero, alrededor del 30% de los pacientes recaen porque existe esta enfermedad residual. El tumor primario ha diseminado emitiendo c¨¦lulas que act¨²an como unas semillas que quedan ancladas a nuestros ¨®rganos. Son invisibles, no las podemos detectar y, eventualmente, reprenden el crecimiento y generan met¨¢stasis. Nuestro foco era entender qu¨¦ pasa ah¨ª, qu¨¦ son estas c¨¦lulas, d¨®nde est¨¢n, qu¨¦ elementos gen¨¦ticos las componen y, por supuesto, c¨®mo las podemos eliminar.

P. Entonces, ?es posible que, cuando se detecta el tumor primario, a lo mejor, ya haya c¨¦lulas metast¨¢sicas, aunque no las vean?

R. Hay micromet¨¢stasis o enfermedad residual, que son invisibles y no las podemos detectar con los m¨¦todos que tenemos hoy en d¨ªa. El paciente parece que est¨¢ libre de enfermedad, pero sabemos que est¨¢ a riesgo de recaer y desarrollarla de forma m¨¢s agresiva. Existe la posibilidad de que durante la cirug¨ªa algunas de estas c¨¦lulas se escapen, pero esto probablemente sucede en una fracci¨®n muy peque?a de casos. En la mayor¨ªa de los casos, el fen¨®meno de diseminaci¨®n ha ocurrido antes del diagn¨®stico, pero no entendemos bien si fue una semana antes, un mes antes o dos a?os antes.

P. ?Esta fase invisible del proceso metast¨¢sico es aplicable a otros tumores?

R. S¨ª, este proceso sucede en todos los tumores que metastatizan. Uno de los conceptos nuevos que proponemos es que a medida que la met¨¢stasis se expande, el microambiente tumoral va madurando. Y pensamos que este proceso ofrece diferentes ventanas terap¨¦uticas: puede haber terapias efectivas para las micromet¨¢stasis que luego dejen de funcionar en las de mayor tama?o o macromet¨¢stasis. Por ejemplo, sabemos que cuando la met¨¢stasis se han expandido, la inmunoterapia no funciona.

P. ?La idea es adelantar la inmunoterapia a fases muy primarias de la enfermedad para evitar las met¨¢stasis?

R. S¨ª, hacerlo de forma preventiva. Nuestra investigaci¨®n revel¨® que, cuando la met¨¢stasis son muy peque?as y el microambiente tumoral es inmaduro, la inmunoterapia es efectiva. Y en modelos experimentales probamos terapia neoadyuvante, antes de la cirug¨ªa, y esta inmunoterapia activa el sistema inmunitario de forma sist¨¦mica. Este busca esas c¨¦lulas residuales que est¨¢n escondidas en nuestros ¨®rganos y las eliminan antes de que puedan generar met¨¢stasis. Sospecho que este tipo de tratamiento se va a imponer para muchos tipos de c¨¢ncer porque es relativamente seguro, no ser¨¢ tremendamente caro y estamos convencidos de que tendr¨¢ un efecto terap¨¦utico para prevenir las reca¨ªdas en pacientes con enfermedad localizada.

Hay una epidemia terrible de c¨¢ncer de colon en j¨®venes¡±

P. ?Qu¨¦ pasa con los pacientes que ya se diagnostican con met¨¢stasis?

R. Las met¨¢stasis cuando ya est¨¢n establecidas son muy complejas. En c¨¢ncer de colon, cada vez m¨¢s, se intentan operar las met¨¢stasis tambi¨¦n. Pero la enfermedad metast¨¢sica, en general, es una enfermedad sist¨¦mica, cada ¨®rgano puede tener m¨¢s de una met¨¢stasis, suelen ser heterog¨¦neas y responden de forma distinta a las terapias. Despu¨¦s, muchas veces, cuando la enfermedad est¨¢ muy avanzada, hay efectos sist¨¦micos en todo el organismo que complican much¨ªsimo poder curar a estos pacientes. Adem¨¢s, estas met¨¢stasis evolucionan constantemente y se adaptan a la terapia.

P. ?Las met¨¢stasis son el principio del fin?

R. Para algunos tipos de tumor son una mala noticia, pero para otros, hay m¨¢s esperanza. El 95% de los pacientes que mueren a causa del c¨¢ncer, mueren por las met¨¢stasis. Tienen muy mal pron¨®stico, en general. Pero, hoy en d¨ªa, para algunos tipos de tumores, como melanoma metast¨¢sico, en muchos casos los podemos curar con inmunoterapia. Ha habido avances muy importantes: el c¨¢ncer de mama es un paradigma de c¨®mo las terapias son capaces de cronificar el c¨¢ncer. Pero esto, en c¨¢ncer de colon, no existe: no tenemos herramientas terap¨¦uticas que nos permitan cronificar las met¨¢stasis.

P. El c¨¢ncer de colon est¨¢ creciendo en j¨®venes y disminuyendo en los mayores. ?Por qu¨¦?

R. Est¨¢ disminuyendo en los mayores y, en parte, se cree ¡ªaunque hay controversia¡ª, que es porque hay cribados. Pero hay una epidemia de c¨¢ncer de colon en j¨®venes, que es terrible. No sabemos por qu¨¦. Todo el mundo sospecha, con criterio, que tiene que ver con algo que estamos haciendo hoy en d¨ªa que no hac¨ªamos antes. Puede ser desde los cambios en la dieta a alg¨²n tipo de aditivo, pl¨¢sticos¡­ No sabemos, pero es un tema muy relevante. Lo que sabemos es que los c¨¢nceres de colon de los j¨®venes se parecen mucho, a nivel molecular, los c¨¢nceres de colon de la gente adulta. Es decir, que no es que sea una enfermedad distinta, sino que, por alg¨²n motivo, la enfermedad sucede antes. Hay algo que nuestros j¨®venes est¨¢n haciendo que les predispone.

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