El inmenso desaf¨ªo de las vacunas contra el c¨¢ncer: ¡°Hay resultados prometedores¡±

El sue?o de una vacuna contra el c¨¢ncer, capaz de estimular el sistema inmune para combatir los tumores, est¨¢ en el horizonte de la comunidad cient¨ªfica. Probablemente, nunca tan cerca como ahora. Despu¨¦s de a?os de pocos triunfos en este campo, la consolidaci¨®n de otras inmunoterapias y el ¨¦xito de las plataformas de ARN mensajero (ARNm, en el desarrollo de vacunas durante la pandemia) han reavivado el optimismo de los cient¨ªficos. Los resultados han sido prometedores tanto en un reciente ensayo en melanoma ¡ªcon un prototipo de vacuna en combinaci¨®n con otra inmunoterapia¡ª como en otra investigaci¨®n preliminar en c¨¢ncer de p¨¢ncreas.

El ¨¦xito de las vacunas en las enfermedades infecciosas ¡ªel caso m¨¢s reciente, la covid¡ª, ha impulsado durante a?os m¨²ltiples tentativas de replicar estos hallazgos en una enfermedad tan devastadora como el c¨¢ncer, que mata a 10 millones de personas en el mundo cada a?o. Pero no es tan sencillo. En dolencias causadas por virus y bacterias, las vacunas acostumbran a funcionar de forma preventiva, exponiendo a un individuo a una versi¨®n debilitada o inactivada del microbio para que su sistema inmune aprenda a identificar esas amenazas y sea capaz de neutralizarlas cuando aparezcan de verdad.

Sin embargo, un tumor es mucho m¨¢s complejo y encontrar una vacuna efectiva puede acabar siendo una odisea: el c¨¢ncer es distinto en cada paciente, lo que obliga a dise?ar vacunas m¨¢s personalizadas; y a diferencia de virus y bacterias, que nuestro organismo sabe detectarlos como agentes extra?os y da?inos, las c¨¦lulas cancerosas vienen de nosotros mismos. Se parecen a nuestras c¨¦lulas normales y, adem¨¢s, tienen la capacidad de camuflarse y escapar del ej¨¦rcito defensivo del cuerpo, por lo que la vacuna por s¨ª sola puede no ser suficiente.

Pese a esas diferencias, la idea en las vacunas contra el c¨¢ncer tambi¨¦n es entrenar al sistema inmune para que reconozca las c¨¦lulas cancerosas y las elimine. Para ello, se usa como se?uelo a los ant¨ªgenos tumorales (como por ejemplo, los neoant¨ªgenos), unas mol¨¦culas que se encuentran en la superficie de las c¨¦lulas tumorales y que, como si fuesen una carta de presentaci¨®n, las hacen distinguibles de las normales. Encontrar los ant¨ªgenos m¨¢s adecuados y administrarlos en la vacuna de forma eficiente es clave para desencadenar una buena respuesta inmune y que la vacuna tenga ¨¦xito. Hay diversas aproximaciones, desde usar vacunas basadas en ADN, en ARN mensajero (como las vacunas de la covid), en p¨¦ptidos, c¨¦lulas dendr¨ªticas o incluso recurrir a los llamados virus oncol¨ªticos, que son microorganismos capaces de activar el sistema inmune.

Sobre el papel, la propuesta de espabilar a las defensas naturales del organismo para que luchen contra los tumores es infalible. Pero, en la pr¨¢ctica, los triunfos de las vacunas en c¨¢ncer se cuentan con los dedos de una mano. Entre los abordajes preventivos, el pinchazo contra el virus de la hepatitis B ha ayudado a prevenir el c¨¢ncer de h¨ªgado y la inmunizaci¨®n contra el virus del papiloma humano ha llegado a reducir un 87%, entre las vacunadas, los tumores de c¨¦rvix que causa este microorganismo. En cuanto a las vacunas terap¨¦uticas, que se usan para tratar a pacientes ya enfermos de c¨¢ncer, solo hay un par de ejemplos de relativo ¨¦xito: una contra los tumores de pr¨®stata y otra, derivada de una bacteria que causa la tuberculosis, para el c¨¢ncer de vejiga; pero ambos casos presentaron beneficios muy limitados y est¨¢n en desuso.

Por qu¨¦ hay poco ¨¦xitos en c¨¢ncer

El camino ha sido tortuoso. Y si bien se desarroll¨® mucha investigaci¨®n precl¨ªnica atractiva en las ¨²ltimas d¨¦cadas, los estudios no cuajaron m¨¢s all¨¢ ¡°por varias barreras¡±, advierte Laura Angelats, investigadora del grupo de Gen¨®mica traslacional y terapias dirigidas en tumores s¨®lidos del Hospital Cl¨ªnic-Idibaps. La cient¨ªfica se refiere, por ejemplo, a la propia diversidad de los tumores s¨®lidos, que son muy heterog¨¦neos y presentan ant¨ªgenos diferentes; y tambi¨¦n se?ala al papel clave del ambiente tumoral: ¡°Las c¨¦lulas tumorales no est¨¢n solas, sino que tienen alrededor c¨¦lulas inmunosupresoras que dificultan la intervenci¨®n del sistema inmune¡±, explica Angelats.

¡°Se espera que una vacuna contra los neoant¨ªgenos del c¨¢ncer mejore la inmunoterapia y quiz¨¢s ampl¨ªe su aplicaci¨®n a tumores que no responden a ella¡±

Peter D. Katsikis, investigador del Departamento de Inmunolog¨ªa del Hospital Universitario Erasmus de Rotterdam

El cient¨ªfico Miguel ?ngel Perales, experto en inmunoterapia y vacunas contra el c¨¢ncer en el Memorial Sloan Kettering de Nueva York (MSK), apunta tambi¨¦n a la heterogeneidad del propio tumor: ¡°Varias vacunas estudiadas solamente eran dirigidas contra una parte muy peque?a del tumor y en esos casos solo hace falta una o dos mutaciones del c¨¢ncer para resistir al efecto de la vacuna¡±.

El onc¨®logo Chris Klebanoff, investigador tambi¨¦n en el MSK, apuntaba tambi¨¦n tras una reciente entrevista con EL PA?S, que una de las grandes dificultades para el desarrollo de vacunas exitosas ha sido ¡°la falta de un conocimiento exacto y preciso de cu¨¢les son los ant¨ªgenos correctos que se deben incluir en la vacuna¡±. Adem¨¢s, agrega el onc¨®logo: ¡°Muchos pacientes con c¨¢ncer son mayores, lo que significa que su sistema inmunitario ha envejecido con el paso del tiempo. Y tambi¨¦n est¨¢ el efecto de que los tratamientos, como la quimioterapia y la radiaci¨®n, que pueden da?ar gravemente el sistema inmune. Por lo tanto, estamos atendiendo a pacientes que tienen un sistema inmunitario m¨¢s envejecido y da?ado¡±.

Esperanza en melanoma

La investigaci¨®n sigue adelante. En busca de vacunas preventivas para grupos de alto riesgo ¡ªpor ejemplo, para pacientes con S¨ªndrome de Lynch, que tienen m¨¢s probabilidad de desarrollar c¨¢ncer de colon¡ª y, sobre todo, de las vacunas terap¨¦uticas, cuyo resurgimiento en la ¨²ltima d¨¦cada da m¨¢s confianza a los expertos. Hay centenares de investigaciones en marcha que miran el potencial de las vacunas en m¨²ltiples tumores, como gliomas, glioblastoma, tumores uroteliales, c¨¢ncer de ovario y cuello uterino o intestino delgado y colon, entre otros.

Peter D. Katsikis, investigador del Departamento de Inmunolog¨ªa del Hospital Universitario Erasmus de Rotterdam y autor de un an¨¢lisis sobre los retos de las vacunas personalizadas, apunta que el ¨¦xito de la inmunoterapia en los ¨²ltimos a?os ¡°ha reavivado el inter¨¦s por las vacunas contra el c¨¢ncer¡±. ¡°Se espera que una vacuna contra los neoant¨ªgenos del c¨¢ncer mejore la inmunoterapia y quiz¨¢s ampl¨ªe su aplicaci¨®n a tumores que no responden a ella¡±, valora.

Algunos estudios, de hecho, han vuelto a abrir la puerta a la esperanza. ¡°Los resultados est¨¢n siendo prometedores¡±, sintetiza Luis ?lvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Investigaci¨®n Cl¨ªnica en Inmunoterapia del C¨¢ncer Hospital 12 de Octubre-Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO). Las farmac¨¦uticas Moderna y Merck, por ejemplo, estudian un prototipo de vacuna contra el melanoma que usa la plataforma de ARNm. Y seg¨²n ambas compa?¨ªas, este preparado en combinaci¨®n con pembrolizumab ¡ªque es un inhibidor de puntos de control, un tipo de medicamento de inmunoterapia que ayuda a desactivar los frenos que pone el tumor al sistema inmune¡ª, logr¨® que el riesgo de recurrencia o muerte se redujese un 44% en un estudio en fase dos. El estudio en fase tres ya est¨¢ en marcha. ¡°En pocos a?os dispondremos de vacunas y las vacunas personalizadas podr¨ªan llegar muy pronto a la cl¨ªnica¡±, augura ?lvarez-Vallina.

Los ensayos actuales se est¨¢n focalizando especialmente en los tumores m¨¢s inmunog¨¦nicos, es decir, en aquellos que son reconocibles para el sistema inmune y donde la inmunoterapia acostumbra a funcionar. Cuantos m¨¢s neoant¨ªgenos presente un tumor, m¨¢s inmunog¨¦nico ser¨¢. El melanoma es un ejemplo, pero no el ¨²nico. ¡°Aquellos tumores provocados por el tabaco, como el de pulm¨®n o vejiga, tambi¨¦n generan muchos neoant¨ªgenos aberrantes. En estas enfermedades, hay estudios en fase uno en los que aumentas el tiempo de respuesta, al a?adir a la inmunoterapia una vacuna aut¨®loga, hecha a partir del tumor del propio paciente¡±, explica Josep Tabernero, director del Vall d¡¯Hebron Institut d¡¯Oncologia (VHIO). Perales tambi¨¦n destaca los ¡°resultados prometedores en c¨¢ncer de pulm¨®n¡± de una vacuna de ADN: ¡°Se demostr¨® que un a?o despu¨¦s de iniciar el tratamiento, segu¨ªan vivos m¨¢s pacientes del grupo con vacunas que los que hab¨ªan recibido quimioterapia¡±.

Combinar vacunas e inmunoterapias

Tambi¨¦n han empezado a verse resultados en tumores en los que, hasta ahora, las otras inmunoterapias solas no hab¨ªan logrado grandes ¨¦xitos. Un estudio preliminar en c¨¢ncer de p¨¢ncreas, que es uno de los m¨¢s mort¨ªferos, demostr¨® que una vacuna, en combinaci¨®n con un inhibidor de puntos de control y una quimioterapia, lograba activar el sistema inmune en ocho de los 16 pacientes del ensayo: ninguno de los ocho tuvo una reca¨ªda en el tiempo que dur¨® el estudio (18 meses).

Hay muchas l¨ªneas de investigaci¨®n en marcha, pero las plataformas de ARNm son, seg¨²n los expertos, uno de los abordajes m¨¢s prometedores. ¡°La revoluci¨®n son las nuevas vacunas en ARN y las herramientas que permiten potenciar los neoant¨ªgenos y hacer vacunas a la carta: si conseguimos activar el sistema inmune de forma eficiente usando plataformas de ARN que permiten generar vacunas con 24 neoant¨ªgenos, conseguiremos respuestas muy importantes. Ese es el camino¡±, sentencia ?lvarez-Vallina.

En lo que s¨ª coinciden los cient¨ªficos es que las vacunas contra el c¨¢ncer no trabajar¨¢n solas. Los resultados m¨¢s esperanzadores se han visto en terapias combinadas con otros tratamientos, un enfoque ¡°poderoso¡±, seg¨²n los expertos, para superar ese microambiente tumoral hostil que no deja trabajar al sistema inmune. ¡°Las vacunas de ARNm van a significar, sobre todo en tumores s¨®lidos, y en combinaci¨®n con los inhibidores de puntos de control, un incremento de los pacientes largos respondedores¡±, asegura ?lvarez-Vallina.

Retos pendientes y ¡°exceso de optimismo¡±

La investigaci¨®n de vacunas contra el c¨¢ncer ha pisado el acelerador, pero quedan flecos sueltos. Por ejemplo, resume ?lvarez-Vallina: ¡°La personalizaci¨®n, que implica complejidad log¨ªstica y presupuestaria, y encontrar la combinaci¨®n de ant¨ªgenos adecuados que puede ser efectivo para un grupo de pacientes con c¨¢ncer¡±. Ahora, la propia heterogeneidad del tumor obliga a fabricar las vacunas una a una, espec¨ªficamente para cada paciente, lo que implica tambi¨¦n un elevado coste. Pero se est¨¢n buscando soluciones. ¡°Hay tumores que tienen ant¨ªgenos comunes y se pueden hacer vacunas preparadas, por ejemplo, en melanoma. Pero otros, como en el de p¨¢ncreas o el de colon, los ant¨ªgenos son muy variados. Se est¨¢n generando estudios para ver qu¨¦ ant¨ªgenos tienen en com¨²n el 20% de los pacientes¡±, explica Tabernero.

El onc¨®logo del VHIO, que alerta de la complejidad de estas terapias y pide no caer en un ¡°exceso de optimismo¡±, advierte, por otra parte, de que ¡°en el tumor, las c¨¦lulas son heterog¨¦neas y van evolucionando y van desapareciendo los ant¨ªgenos con los que se hizo la vacuna¡±. Y eso puede influir en la respuesta a la terapia.

El cu¨¢ndo y a qui¨¦n se administrar¨¢n las vacunas tambi¨¦n son cuestiones que est¨¢n sobre la mesa. ¡°Por los datos que tenemos a d¨ªa de hoy, vemos que la aplicaci¨®n m¨¢s factible es en tumores en estadios m¨¢s precoces, tras la operaci¨®n¡±, defiende Angelats. Klebanoff abunda en esta misma l¨ªnea: ¡°Inicialmente, ser¨¢ solo para un subconjunto de c¨¢nceres, probablemente en los que un cirujano haya extirpado toda la enfermedad observable. Por eso, vamos a utilizar la vacuna en un entorno patol¨®gico m¨¢s temprano, para tratar de prevenir la recurrencia o la reca¨ªda del c¨¢ncer. Ese es el lugar en el que es m¨¢s probable que algunas de las vacunas contra el c¨¢ncer muestren un efecto¡±.

En el aire queda tambi¨¦n saber durante cu¨¢nto tiempo funcionar¨¢ una eventual vacuna, si su efecto es para siempre o si se requerir¨¢n dosis de recuerdo. ¡°No lo sabemos¡±, admite Angelats, que apela a la cautela y recuerda que, en cualquier caso, ¡°se tienen que consolidar los resultados obtenidos¡± en los primeros ensayos y ¡°testar estos tratamientos en otro tipo de tumores diferentes al melanoma¡±. Katsikis tambi¨¦n ve ¡°poco probable una implementaci¨®n amplia a corto plazo¡±. Todav¨ªa faltan cap¨ªtulos por escribir en la prometedora historia de las vacunas contra el c¨¢ncer.

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