Un ¡®l¨¢piz¡¯ gen¨¦tico logra la remisi¨®n de una leucemia letal en dos adolescentes desahuciados

Es una de las historias m¨¢s fascinantes de la medicina. El investigador espa?ol Francis Mojica descubri¨® por casualidad, en 2003, que ciertos microbios de unas salinas de Alicante emplean unas tijeras moleculares para eliminar virus invasores troceando su material gen¨¦tico. La qu¨ªmica estadounidense Jennifer Doudna y la bioqu¨ªmica francesa Emmanuelle Charpentier se percataron en 2012 de que esas tijeras microbianas, bautizadas CRISPR, pod¨ªan servir para modificar el ADN y acabaron ganando por ello el Premio Nobel. En 2016, el qu¨ªmico estadounidense David Liu invent¨® la segunda generaci¨®n de las herramientas CRISPR, los editores de bases, m¨¢s parecidos a un l¨¢piz con goma, capaz de borrar una sola letra del ADN y sustituirla por otra. Hace un a?o, Alyssa, una adolescente brit¨¢nica de 13 a?os con una leucemia muy agresiva, se convirti¨® en la primera persona beneficiada por los editores de bases. Hoy Alyssa est¨¢ en su casa, con una remisi¨®n completa de su c¨¢ncer. Los cient¨ªficos implicados publican este mi¨¦rcoles los detalles de su caso y los de otros dos j¨®venes.

Los tres pacientes estaban condenados a morir, por una leucemia linfobl¨¢stica aguda de tipo T, un c¨¢ncer de la sangre que no respond¨ªa ni a la quimioterapia ni al trasplante de m¨¦dula ¨®sea. El equipo m¨¦dico, encabezado por Waseem Qasim, del University College de Londres, recurri¨® a los revolucionarios tratamientos CAR-T, una terapia que consiste en extraer los gl¨®bulos blancos de los enfermos, redise?arlos en el laboratorio para multiplicar su capacidad de destruir c¨¦lulas cancerosas y volverlos a introducir en los pacientes. En este caso, los investigadores utilizaron gl¨®bulos blancos de donantes, pero emplearon los editores de bases ¡ªel l¨¢piz con goma de borrar¡ª para convertirlos en supergl¨®bulos blancos universales.

El equipo de Qasim anunci¨® en diciembre el ¨¦xito logrado con Alyssa, en el congreso anual de la Sociedad de Hematolog¨ªa de Estados Unidos. Este mi¨¦rcoles, los investigadores revelan la existencia de otros dos pacientes an¨®nimos, dos chicos que ten¨ªan 15 y 13 a?os cuando fueron diagnosticados. El tratamiento consigui¨® la ¡°remisi¨®n profunda¡± de la leucemia del quincea?ero en apenas un mes. El tercer caso, en cambio, fue tr¨¢gico. El adolescente de 13 a?os respondi¨® a la terapia CAR-T, pero sufri¨® una infecci¨®n galopante del hongo Aspergillus niger en sus pulmones y falleci¨®, seg¨²n los resultados publicados en la revista especializada The New England Journal of Medicine.

El inmun¨®logo estadounidense Carl June, padre de los tratamientos CAR-T, compara algunos de sus resultados con resurrecciones b¨ªblicas, ¡°como la de L¨¢zaro¡±, seg¨²n cont¨® en septiembre en una entrevista en EL PA?S. Desde 2010, las remisiones completas de tumores de la sangre ¡ªleucemias, mielomas y linfomas¡ª se cuentan por centenares. Sin embargo, todav¨ªa hay problemas que solucionar, como subraya el inmun¨®logo Jordi Minguill¨®n, del hospital madrile?o La Paz. Uno de ellos es que la terapia tambi¨¦n destruye c¨¦lulas sanas del sistema inmunitario, bajando las defensas. ¡°Los pacientes pueden sufrir infecciones importantes al poco de recibir el tratamiento, y pueden ser muy graves. Esa es una de las potenciales desventajas de esta terapia¡±, explica. El precio es otra barrera. Las farmac¨¦uticas cobran m¨¢s de 300.000 euros por cada paciente tratado con CAR-T, aunque los hospitales p¨²blicos se afanan en desarrollar alternativas m¨¢s baratas.

Los tratamientos de los tres adolescentes se han llevado a cabo en el hospital infantil Great Ormond Street de Londres, financiado parcialmente con los derechos de autor del personaje Peter Pan, desde que su creador, el novelista escoc¨¦s James Matthew Barrie, los don¨® a la instituci¨®n en 1929. El objetivo de los investigadores es completar el ensayo cl¨ªnico con una decena de pacientes, de entre seis meses y 16 a?os. La leucemia linfobl¨¢stica aguda T es una enfermedad muy rara, apenas se diagnostican 100 casos cada a?o en Espa?a, seg¨²n las cifras del Instituto de Investigaci¨®n contra la Leucemia Josep Carreras. Para los pacientes que recaen tras un trasplante de m¨¦dula ¨®sea, el pron¨®stico es malo, con una supervivencia menor del 15% a largo plazo.

La terapia de los tres adolescentes es una muestra de la vanguardia de la medicina. Los investigadores han utilizado un virus para introducir en los gl¨®bulos blancos de los donantes un receptor con afinidad por las c¨¦lulas cancerosas. Los cient¨ªficos han empleado el l¨¢piz gen¨¦tico para inactivar tres genes de los gl¨®bulos blancos, con tres objetivos: evitar que se maten entre ellos, hacerlos resistentes a los tratamientos oncol¨®gicos paralelos y lograr que sean aptos para ser donados. Gracias a estas modificaciones, los supergl¨®bulos blancos pueden identificar las c¨¦lulas del c¨¢ncer y eliminarlas.

Alyssa habr¨ªa fallecido si no fuera por los editores de bases

Llu¨ªs Montoliu, genetista

El hospital madrile?o La Paz inici¨® su programa de CAR-T para ni?os y adolescentes en 2020, con gl¨®bulos blancos de los propios enfermos. Desde entonces ha tenido unos 30 pacientes, sobre todo de otro tipo de leucemia, la tipo B, seg¨²n detalla Jordi Minguill¨®n. La supervivencia supera el 50% incluso en las terapias m¨¢s experimentales, pero el inmun¨®logo es cauteloso. ¡°Es muy esperanzador, pero esto es como correr una marat¨®n. Puedes empezar con una velocidad r¨¦cord, pero hay que terminar la carrera¡±, advierte. A menudo quedan c¨¦lulas cancerosas agazapadas que pueden provocar una reca¨ªda. Minguill¨®n destaca que la gran ventaja del ensayo de Londres es que permite utilizar gl¨®bulos blancos de donantes, un factor decisivo cuando los pacientes est¨¢n muy enfermos e inmunodeprimidos. El tratamiento es un puente hacia un nuevo trasplante de m¨¦dula ¨®sea ¡ªel tu¨¦tano de los huesos que contiene la f¨¢brica de las c¨¦lulas de la sangre¡ª, que reconstruye las defensas.

El genetista Llu¨ªs Montoliu muestra su asombro ante la velocidad de los resultados. ¡°David Liu lanz¨® los editores de bases en 2016. Alyssa se cura gracias a ellos en mayo de 2022. ?Solo seis a?os! Es un hito¡±, celebra el investigador, del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa, en Madrid. Montoliu destaca que el equipo de Waseem Qasim podr¨ªa haber empleado las herramientas CRISPR de primera generaci¨®n, las tijeras, para modificar los gl¨®bulos blancos, pero el l¨¢piz gen¨¦tico de Liu ha permitido una precisi¨®n que evita peligrosos da?os colaterales en el ADN.

¡°Alyssa habr¨ªa fallecido si no fuera por los editores de bases. Y el salto es de apenas seis a?os desde que sale una idea de la nada, ciencia b¨¢sica, hasta que esa idea se ha convertido en una realidad. Lo habitual en biomedicina es que pasen 10 o 20 a?os. Me parece incre¨ªble¡±, recalca Montoliu. Su equipo ya utiliza los editores de bases para intentar transformar algunas c¨¦lulas de la retina de ratones con albinismo, asociado a una p¨¦rdida de agudeza visual.

El propio David Liu, de la Universidad de Harvard, es cofundador de una empresa, Beam Therapeutics, que inici¨® en noviembre un ensayo con editores de bases en pacientes con anemia de c¨¦lulas falciformes, un grave trastorno hereditario de los gl¨®bulos rojos de la sangre. Otra empresa estadounidense, Verve Therapeutics, emplea experimentalmente desde julio los editores de bases para inactivar un gen asociado a niveles altos de colesterol malo. Y la herramienta tambi¨¦n ha logrado resultados muy prometedores en ratones, corrigiendo enfermedades comunes del coraz¨®n. Montoliu no tiene dudas: ¡°Los editores de bases han venido para quedarse. Son los que van a triunfar en la cl¨ªnica¡±.

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