Alzh¨¦imer: c¨®mo tratamos de detener la enfermedad

Pocos sufrimientos alcanzan al de vivir la extinci¨®n progresiva de la propia mente o la de un ser querido. Aunque no lo hace siempre, la naturaleza se cobra demasiadas veces el precio de la longevidad, inhabilitando las funciones cerebrales mediante una basura biol¨®gica que t¨¢citamente se va acumulando en las neuronas con el paso de los a?os. Fue el psiquiatra y neur¨®logo alem¨¢n Alois Alzheimer quien en 1906 dio a conocer el caso de una paciente de mediana edad cuyos s¨ªntomas hab¨ªa venido estudiando desde cinco a?os antes. Empez¨® con cambios en personalidad y p¨¦rdidas de memoria que al agravarse le impidieron moverse por su propia casa. Progresivamente, aument¨® su estado de confusi¨®n y desorientaci¨®n, mostrando incluso delirios y paranoias, como sentirse perseguida por quienes trataban de matarla. Muri¨® a la edad de 51 a?os en posici¨®n fetal.

El caso fue protot¨ªpico, pues los pacientes con la misma enfermedad suelen empezar mostrando problemas de atenci¨®n y lapsus de memoria que se agravan progresivamente, sobre todo para los eventos m¨¢s recientes y no tanto para los m¨¢s antiguos, adem¨¢s de p¨¦rdida de inter¨¦s por los asuntos personales y el entorno en que viven. Cuando la enfermedad de alzh¨¦imer avanza, los pacientes est¨¢n desorientados, tienen problemas para hablar y deambulan en el lugar y el tiempo. Finalmente, pueden morir de una neumon¨ªa u otras infecciones relacionadas. La autopsia de los primeros enfermos mostr¨® una atrofia generalizada del conjunto del cerebro y revel¨® que muchas de las neuronas corticales se hab¨ªan reducido a densos y gruesos fasc¨ªculos de enmara?adas neurofibrillas que parec¨ªan el esqueleto de c¨¦lulas degeneradas en las que no se observaban ni el n¨²cleo ni el citoplasma.

Hoy sabemos que al menos un tercio de todas las demencias son de tipo alzh¨¦imer, una enfermedad cuya duraci¨®n total viene a ser de unos 25 a?os, aunque puede permanecer mucho tiempo silenciosa antes de mostrar sus primeros s¨ªntomas. La principal hip¨®tesis sobre su causa se?ala a la beta-amiloide, una peque?a prote¨ªna que, aunque en cerebros sanos puede tener funciones de utilidad, cuando se acumula en las neuronas acaba agreg¨¢ndose a s¨ª misma y formando placas que impiden el normal funcionamiento del cerebro. Esa acumulaci¨®n parece consecuencia de fallos en el mecanismo de eliminaci¨®n de su exceso, en buena medida a cargo de la microgl¨ªa, otras c¨¦lulas del cerebro con labores, por as¨ª decirlo, de limpieza y mantenimiento. El intenso trabajo de las c¨¦lulas microgliales tratando de eliminar el exceso de beta-amiloide causa, a su vez, la liberaci¨®n de sustancias que producen inflamaci¨®n y m¨¢s da?o en las neuronas.

En el intento por reducir el exceso de beta-amiloide se ha observado que varios miembros de una misma familia afectados por la enfermedad comparten una mutaci¨®n gen¨¦tica, es decir, un gen alterado que es el que lleva la informaci¨®n para fabricar una larga prote¨ªna de la membrana de las neuronas a partir de la cual se obtiene la beta-amiloide como cort¨¢ndola en peque?os trozos gracias a una serie de enzimas. La mutaci¨®n en ese gen parece la responsable de que se acumule mucha beta-amiloide formando las placas y haciendo que la enfermedad se manifieste tempranamente. La investigaci¨®n busca entonces sustancias que bloqueen a esas enzimas cortantes para impedir que se forme y acumule la beta-amiloide. En prometedores experimentos con ratones transg¨¦nicos ya se ha conseguido que la reducci¨®n temprana de beta-amiloide reduzca s¨ªntomas parecidos a los de alzh¨¦imer en humanos.

Pero para que los costosos tratamientos (cientos de miles de euros) con dichas sustancias funcionen parece necesario que tengan lugar tempranamente, cuando la enfermedad todav¨ªa no se ha manifestado y la beta-amiloide ya pueda estar acumul¨¢ndose lentamente. No es f¨¢cil encontrar voluntarios para ser preventivamente tratados si no tienen s¨ªntomas de la enfermedad, pero los an¨¢lisis de sangre y gen¨¦ticos en personas asintom¨¢ticas de mediana edad o con antecedentes familiares facilitan el reclutar e iniciar ese tipo de tratamientos en quienes presentan anormalidades relacionadas con la prote¨ªna beta-amiloide.

En EE UU, la b¨²squeda preventiva de enfermos potenciales dio lugar en 2008 a la Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), una fundaci¨®n que ya dispone de un buen n¨²mero de personas de numerosos pa¨ªses que presentan alteraciones gen¨¦ticas asociadas al inicio temprano de la enfermedad. En nuestro pa¨ªs, la Fundaci¨®n Pasqual Maragall, promovida e inicialmente dirigida por el farmac¨®logo cl¨ªnico Jordi Cam¨ª e impulsora del BarcelonaBeta Brain Research Center, ya lleva tambi¨¦n mucho tiempo efectuando pruebas biol¨®gicas y conductuales diversas que permitan reclutar a los potenciales enfermos para empezar a ser tratados temprana y preventivamente con los recursos farmacol¨®gicos o de otra naturaleza disponibles.

Algunas sustancias como la aducanumab (un anticuerpo monoclonal promovido por la compa?¨ªa farmacol¨®gica Biogen) ya han mostrado capacidad para reducir la formaci¨®n de placas amiloideas en humanos, aunque no siempre se ha observado con claridad un ¨¦xito correspondiente en la reducci¨®n de los s¨ªntomas de la enfermedad. No obstante, se est¨¢n probando tambi¨¦n otras sustancias en la esperanza de que puedan dar mejores resultados. Una de ellas (el anticuerpo gantenerumab) no solo ha reducido las placas de beta-amiloide sino tambi¨¦n la acumulaci¨®n de otras prote¨ªnas como la tau, que es otro marcador neurobiol¨®gico de la neurodegeneraci¨®n. La investigaci¨®n est¨¢ probando tambi¨¦n otras peque?as mol¨¦culas, mucho m¨¢s baratas de producir que los anticuerpos, para reducir las placas de beta-amiloide.

La mala noticia es, entonces, que todav¨ªa no disponemos de un tratamiento eficaz y consolidado para controlar la enfermedad, pero la buena noticia es que hay numerosos laboratorios y cl¨ªnicas de muchos pa¨ªses ensayando prometedores programas y sustancias que quiz¨¢ no tarden en proporcionarnos, si no una cura, s¨ª una ralentizaci¨®n o freno significativo de la progresi¨®n de la misma. Otra buena noticia es que el cerebro es un ¨®rgano extraordinariamente redundante, es decir, que la misma informaci¨®n o el acceso a ella se diversifica extraordinariamente en las neuronas cuando tenemos todo tipo de actividad, sea f¨ªsica o intelectual. De ese modo, el da?o que puede originar la acumulaci¨®n de beta-amiloide en algunas sinapsis puede reducirse si con dicho tipo de actividad hemos generado nuevos y alternativos canales de informaci¨®n en el cerebro que no est¨¦n afectados por la acumulaci¨®n de esa prote¨ªna u otras mol¨¦culas pat¨®genas. Es lo que algunos cient¨ªficos llaman ¡°reserva cognitiva¡±, algo que, prosaicamente, podr¨ªamos considerar como aquello de no llevar todos los huevos (toda la informaci¨®n, todas las memorias) en la misma cesta (en el mismo circuito cerebral). La redundancia neuronal que genera la actividad del cuerpo y la mente puede alejarnos as¨ª del alzh¨¦imer, mientras la neurociencia no nos ofrezca una soluci¨®n mejor, pues ese, y no otro, es, hoy por hoy, su principal e imperativo cometido.

Nota hist¨®rica final: En 1907, casi al mismo tiempo que Alois Alzheimer, el psiquiatra y neuropat¨®logo checo Oskar Fischer mostr¨® el primer caso en que la presencia de las placas cerebrales se relacionaba con p¨¦rdidas graves de memoria y senilidad. De hecho, su contribuci¨®n a la descripci¨®n de la enfermedad fue tan importante como la del propio Alzheimer, pero el antisemitismo y la rivalidad en neuropatolog¨ªa entre Praga y M¨²nich de esa ¨¦poca pudo contribuir al ocultamiento de su relevancia. Tras la invasi¨®n alemana de Checoslovaquia en 1941, Fischer fue arrestado por la Gestapo y retenido en una peque?a fortificaci¨®n cerca de Praga. All¨ª muri¨® de un ataque card¨ªaco a los 65 a?os. En justicia, la enfermedad deber¨ªa llevar el nombre de los dos contribuyentes: enfermedad de Alzheimer-Fischer.

Materia gris es un espacio que trata de explicar, de forma accesible, c¨®mo el cerebro crea la mente y controla el comportamiento. Los sentidos, las motivaciones y los sentimientos, el sue?o, el aprendizaje y la memoria, el lenguaje y la consciencia, al igual que sus principales trastornos, ser¨¢n analizados en la convicci¨®n de que saber c¨®mo funcionan equivale a conocernos mejor e incrementar nuestro bienestar y las relaciones con las dem¨¢s personas.

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