¡°Los tumores evolucionan constantemente para escaparse¡±

En biolog¨ªa se sabe que la estructura de los protagonistas de los procesos celulares determina lo que cada uno es capaz de hacer. Esto es importante, por ejemplo, para dise?ar f¨¢rmacos que curen enfermedades. Muchas dolencias se producen porque las prote¨ªnas que nos sirven para regenerar nuestros ¨®rganos se producen en exceso y es necesario detenerlas. Conocer la estructura de esas prote¨ªnas puede ser muy ¨²til para crear un f¨¢rmaco con la forma adecuada para que se encaje con ellas como si fuesen piezas de un puzzle y bloquee sus efectos nocivos.

?scar Llorca (Tudela, Navarra, 1968) es uno de los nuevos fichajes del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas). Despu¨¦s de las recientes salidas de algunos cient¨ªficos destacados del centro, Llorca llega para impulsar el programa de Biolog¨ªa Estructural, un ¨¢rea que, seg¨²n explica el propio investigador, puede servir para facilitar el trabajo de otros grupos del centro.

Una de las novedades fundamentales que incorporar¨¢ al CNIO ser¨¢ tecnol¨®gica. La crio-microscop¨ªa mediante detectores directos de electrones, que permite visualizar con resoluci¨®n casi at¨®mica procesos biol¨®gicos implicados en c¨¢ncer u otras enfermedades, es, seg¨²n Llorca, una de las grandes revoluciones en biolog¨ªa de los ¨²ltimos tres o cuatro a?os. Estos nuevos microscopios han permitido, por ejemplo, conocer la estructura de la prote¨ªna TOR, ¡°que es una de las grandes dianas en c¨¢ncer, porque es el gran regulador responsable de que la c¨¦lula crezca o no¡±.

Pregunta. ?Qu¨¦ va a aportar su programa a un centro como el CNIO?

Hay que identificar el 5% de pacientes para el que una terapia concreta funciona

Respuesta. Lo que el programa de biolog¨ªa estructural incorpora a un centro de c¨¢ncer como este es una forma de ver los problemas biol¨®gicos. Eso se hace a trav¨¦s del an¨¢lisis de las mol¨¦culas implicadas, de ver c¨®mo interaccionan y conocer y describir esos procesos al nivel de la qu¨ªmica y de la estructura de las mol¨¦culas. Esto es la base para entender mecanismos moleculares a nivel muy ¨ªntimo, y es la primera pieza para crear terapias dirigidas basadas en esos mecanismos. Lo segundo que puede aportar es que cualquier tipo de ligando o inhibidor [con el que detener un proceso que puede provocar un c¨¢ncer] necesita una informaci¨®n estructural para saber en qu¨¦ regi¨®n tiene que unirse y con qu¨¦ qu¨ªmica.

P. Adem¨¢s, van a incorporar un nuevo tipo de microscopio.

R. Esa tecnolog¨ªa ha sido la revoluci¨®n de los ¨²ltimos tres o cuatro a?os y ahora es una locura a nivel internacional. Ha supuesto un cambio de paradigma en c¨®mo mirar los procesos biol¨®gicos y centros de investigaci¨®n de todo el planeta est¨¢n intentando incorporar estas metodolog¨ªas. La criomicroscop¨ªa electr¨®nica de macromol¨¦culas es una idea que tiene su origen hace treinta a?os. Lo que hacemos es congelar las mol¨¦culas a temperatura de nitr¨®geno l¨ªquido y meterlas en un microscopio electr¨®nico para poder mirar mol¨¦culas individuales. Para hacerlo, utilizamos electrones, porque tienen una mayor resoluci¨®n. A partir de esas im¨¢genes podemos determinar la estructura tridimensional.

La base es relativamente sencilla, parecida a las tomograf¨ªas que se hacen en los hospitales. En un hospital tu tienes un paciente y hay una fuente de radiaci¨®n que va cambiando de orientaci¨®n. Con esa informaci¨®n se puede obtener una imagen tridimensional. Nosotros tenemos una fuente de radiaci¨®n, que son los electrones, que est¨¢ fija. Pero tenemos muchas muestras de la mol¨¦cula. Las atrapamos en una capa muy fina de hielo y cada mol¨¦cula tiene una orientaci¨®n diferente. Nosotros hacemos fotos a esas mol¨¦culas en distintas orientaciones y computacionalmente podemos recuperar su estructura tridimensional. Eso nos da im¨¢genes de una calidad inmensamente mayor a la de las t¨¦cnicas actuales.

Hay muchas mol¨¦culas parecidas y encontrar el ligando que inhiba solo un proceso de la c¨¦lula es dif¨ªcil

P. ?Esta t¨¦cnica tambi¨¦n facilitar¨¢ el desarrollo de nuevos f¨¢rmacos?

R. S¨ª. Como podemos utilizar poca muestra y llegar a ver estructuras a una escala at¨®mica, podemos utilizarla como una herramienta de rutina para poder ver d¨®nde se unen nuevos ligandos. Esta revoluci¨®n ha hecho que ahora, en Cambridge, uno de los mayores fabricantes de microscopios junto con cinco farmac¨¦uticas hayan montado un consorcio para utilizar esta tecnolog¨ªa y desarrollar nuevas t¨¦cnicas para dise?ar f¨¢rmacos mejor y m¨¢s r¨¢pido.

P. ?C¨®mo van a colaborar con otros grupos del CNIO?

R. Para avanzar en biolog¨ªa siempre hay que hacer una aproximaci¨®n multidisciplinar. Gente de otros grupos puede ver mutaciones que tienen unas consecuencias y nosotros podemos interpretarlas desde el punto de vista de la estructura y entender que esa mutaci¨®n est¨¢ en un centro catal¨ªtico o que inhibe una interacci¨®n con un sitio importante. Adem¨¢s la estructura te predice otros sitios que van a ser importantes para seg¨²n qui¨¦n y podemos intentar buscar nuevos ligandos que inhiban una interacci¨®n o un centro catal¨ªtico. La combinaci¨®n de metodolog¨ªas te permite tener una buena comprensi¨®n de los problemas.

El ADN est¨¢ experimentando constantemente da?os y si falla la reparaci¨®n puede aparecer el c¨¢ncer

P. En la ¨²ltima reuni¨®n de la ASCO, muchos cl¨ªnicos ve¨ªan factible a medio plazo hacer que gran parte de los tipos de c¨¢ncer no sean mortales. Desde el punto de vista de la investigaci¨®n b¨¢sica, ?ve resolubles los problemas que plantea la biolog¨ªa del c¨¢ncer?

R. Lo que ha cambiado la visi¨®n es que hay una gran cantidad de mol¨¦culas y prote¨ªnas sobre las que ya conocemos bastante y que son dianas claras para f¨¢rmacos. Lo que suele pasar es que cuando se empiezan a hacer ensayos e intentamos inhibir una quinasa o una enzima, tiene una actividad bastante buena en un grupo muy reducido de pacientes, pero no hace nada en otros. Quiz¨¢ la visi¨®n a medio plazo es que existe la posibilidad de cronificaci¨®n pensando si somos capaces de entender la diversidad de c¨®mo son los tumores de las personas. Tenemos muchas dianas en las que actuar, pero queda identificar bien los pacientes en los que puede funcionar cada una. La terapia ha de ser personalizada y dirigida al tumor concreto. Hay que identificar el 5% de pacientes con un tipo de c¨¢ncer en que una combinaci¨®n de f¨¢rmacos funciona.

P. ?Cuales son los principales problemas con los que se encuentran para dise?ar nuevos f¨¢rmacos?

R. Por ejemplo, podemos encontrar un inhibidor para un problema concreto y tenemos que ver que ese inhibidor sea espec¨ªfico frente a lo que queremos combatir. Hay muchas mol¨¦culas que son parecidas y encontrar el ligando que inhiba solo un aspecto concreto es dif¨ªcil. La c¨¦lula tiene diferentes formas de hacer las cosas. Eso pasa en todos los sistemas de reparaci¨®n de ADN, que son sistemas muy interconectados. La idea de que la c¨¦lula hace una cosa de una determinada manera y que si yo lo bloqueo ese mecanismo voy a parar el proceso, no es cierta, porque la c¨¦lula encuentra otros caminos. La palabra que se emplea para definir ese mecanismo es robusto. Si la c¨¦lula dependiera de una sola prote¨ªna para hacer una cosa ser¨ªa muy f¨¢cil que fallara. Tiene una forma preferida de hacerlo, pero si eso falla, tiene otra forma de arreglarse. Inhibimos un proceso y la c¨¦lula se las arregla para seguir llev¨¢ndolo a cabo. Los tumores est¨¢n en constante evoluci¨®n, nosotros estamos dando una droga y el tumor evoluciona para escaparse.

P. En su grupo tambi¨¦n est¨¢n trabajando con un tipo de prote¨ªnas, las PIKK, que desempe?an una labor importante en la prevenci¨®n del c¨¢ncer

R. Esta familia hace distintas cosas, porque son prote¨ªnas grandes. Algunas de ellas, exploran el genoma buscando roturas. El ADN est¨¢ experimentando constantemente da?os de diferente tipo por la propia actividad celular o por agentes externos, y hay prote¨ªnas como esta que est¨¢n vigilando si todo est¨¢ bien. Cuando encuentran una lesi¨®n son capaces de reconocerla y activan dos cosas. Llevan los sistemas de reparaci¨®n y avisan a la c¨¦lula de que tiene que parar el ciclo celular para que en caso de que aquello no se repare adecuadamente no vaya a m¨¢s. Todos estos sistemas, en casi todos los tumores, est¨¢n alterados, porque si el sistema de reparaci¨®n no funciona da lugar a un mayor n¨²mero de aberraciones y mutaciones y porque esa falta de control de la c¨¦lula es necesaria para que el tumor evolucione y sobreviva. El que los sistemas de control que paran a la c¨¦lula no funcionen es esencial para la progresi¨®n del tumor. Lo que queremos es comprender algunos de estos mecanismos y en ese camino, a veces, aparecen de manera inesperada formas o prote¨ªnas que pueden ser interesantes como diana.