Cuando es el cerebro, y no un virus o una bacteria, quien hace que te encuentres mal

Cansancio, alg¨²n escalofr¨ªo, querer solo meterse en la cama bajo varias mantas, sentir cierta repulsi¨®n al pensar en comer¡­ Estas son algunas de las se?ales que enseguida reconocemos como muestra de que algo no va bien y que nos llevan a decir, algo compungidos, que creemos que estamos ¡°pillando algo¡±. Ese algo ¡ªque, llegados a ese punto, en realidad ya hemos pillado¡ª suele ser alg¨²n tipo de infecci¨®n (un virus, una bacteria) de la que nuestro cuerpo ya est¨¢ intentando deshacerse.

A la hora de buscar culpables para ese malestar, es com¨²n pensar que es el propio virus (o bacteria) el que, al atacarnos, est¨¢ haciendo que nos encontremos mal de ese modo tan reconocible. Otra explicaci¨®n popular es que es el sistema inmunitario quien, al luchar contra la infecci¨®n, provoca casi como da?o colateral que no queramos salir de la cama. Es menos habitual pensar que esas conductas de enfermedad, como se conoce a ese modo de comportarnos cuando estamos enfermos (movernos menos, comer y beber menos, buscar el calor), las est¨¢ provocando el cerebro, en cierto modo a prop¨®sito, como parte de la respuesta ante ese pat¨®geno que queremos eliminar. Es decir, el cerebro est¨¢ haciendo que nos sintamos mal para que actuemos de un modo que contribuya a la curaci¨®n.

Todo esto se sabe desde hace d¨¦cadas. Como explica Anoj Ilanges, l¨ªder de un grupo de investigaci¨®n en el Janelia Research Campus y autor principal de un estudio publicado en la revista Nature en septiembre de 2022 en el que identificaba un grupo de neuronas responsables de esas conductas de enfermedad, estas son comunes en todos los animales. Es decir, no solo los humanos dejamos de movernos y comemos menos cuando combatimos una infecci¨®n, sino que tambi¨¦n lo hacen los gatos, los p¨¢jaros y ¡°hasta las moscas de la fruta¡±. Cuando algo est¨¢ tan extendido y se ha conservado en tantas especies, detalla el investigador, ¡°suele tratarse de algo importante¡±. Es decir, esas conductas ¡°sirven para algo, contribuyen a la supervivencia¡±.

?C¨®mo nos ayuda todo esto exactamente? Algunos casos son m¨¢s evidentes que otros. Por ejemplo, lo de movernos menos por estar cansados y con sue?o, explica Ilanges, ¡°es una forma de obligarnos a conservar energ¨ªa, no queremos andar por ah¨ª malgast¨¢ndola cuando la necesitamos para que el sistema inmunitario combata la infecci¨®n¡±. Lo de comer menos es m¨¢s complicado entender c¨®mo contribuye exactamente a la curaci¨®n, pero es igualmente necesario: alg¨²n experimento hace d¨¦cadas quiso descubrir qu¨¦ pasaba si se alimentaba a la fuerza a ratones a los que se les hab¨ªa provocado una infecci¨®n y que, por lo tanto, hab¨ªan reducido mucho su ingesta de alimentos.

Los resultados fueron claros: la mortalidad aumentaba si se les daba de comer m¨¢s de lo que les apetec¨ªa. Ilanges cita algunas teor¨ªas acerca de c¨®mo ayuda comer poco cuando estamos enfermos: puede que sirva para evitar que la propia infecci¨®n se alimente de lo que ingerimos, para controlar el hierro que las bacterias necesitan para replicarse, para reducir las posibilidades de ingerir nuevos pat¨®genos¡­

En el estudio del que Ilanges es autor principal y que realiz¨® como parte de su doctorado en el laboratorio de Jeffrey Friedman en la Universidad de Rockefeller, para identificar los grupos neuronales responsables de las conductas de enfermedad primero hicieron un mapeo de las zonas del cerebro que se activaban cuando a los ratones del laboratorio les inyectaban una endotoxina bacteriana. ¡°Hay evidencias de que nuestro sistema inmunitario se comunica con el cerebro y le dice que tenemos una infecci¨®n, que nos ¡®comportemos como enfermos¡¯. Lo que no se entend¨ªa cuando empezamos era qu¨¦ zonas espec¨ªficas del cerebro estaban implicadas, qu¨¦ poblaciones espec¨ªficas de neuronas. Nuestro objetivo era reducirlo a algo m¨¢s espec¨ªfico que decir que el cerebro est¨¢ implicado¡±, explica.

En ese mapeo inicial, vieron que durante la infecci¨®n se activaban ¡°unas 100 regiones¡± en el cerebro, algo que asegura que fue muy sorprendente. Decidieron centrarse en una parte del tronco cerebral porque es una zona ¡°que tiene acceso a lo que hay en la sangre, algo a lo que la mayor parte del cerebro no tiene acceso¡±. Les parec¨ªa un buen candidato para ser los primeros en notar la infecci¨®n y poner en marcha las conductas.

Para comprobarlo, activaron esa regi¨®n y esa subpoblaci¨®n de neuronas en los ratones sin provocarles la infecci¨®n. Estaban sanos, pero al activar esas neuronas, casi como si se hubiese encendido un interruptor, ¡°se comportaban como si estuvieran enfermos¡±. Lo contrario tambi¨¦n ocurri¨®, aunque en menor medida: inhibiendo esas neuronas (bloqueando ese interruptor) y provocando la infecci¨®n, se segu¨ªan produciendo las conductas, pero disminu¨ªan. ¡°Lo que descubrimos es que esta regi¨®n controla una gran parte de la respuesta, aunque no toda¡±, explica Ilanges. Es decir, hay m¨¢s zonas del cerebro que influyen en ese no movernos y en comer y beber menos.

La fiebre, tambi¨¦n desde el cerebro

Otro de los aspectos relacionados con las infecciones que es com¨²n en todos los animales son los cambios de temperatura corporal, pero Ilanges y su equipo decidieron no fijarse demasiado en este tema porque hay m¨¢s variaci¨®n entre especies. Los ratones, por ejemplo, tienen algo de fiebre con infecciones bajas, pero si se aumenta la dosis ¡ªal nivel que usaron ellos¡ª su respuesta es hipot¨¦rmica, disminuyen su temperatura. Cree que va en la l¨ªnea de lo de conservar energ¨ªa, ya que, para los ratones, que son animales peque?os, ¡°producir fiebre es muy dif¨ªcil¡±.

S¨ª se centr¨® en la fiebre otro estudio realizado en la Universidad de Harvard y publicado en junio que giraba tambi¨¦n en torno al papel del cerebro en las infecciones. Esta investigaci¨®n, que us¨® esa dosis m¨¢s baja de endotoxina bacteriana que hace que la temperatura corporal de los ratones aumente, intent¨® averiguar desde d¨®nde se produc¨ªa esa fiebre que, como las conductas de enfermedad, tambi¨¦n tiene una funci¨®n. ¡°La fiebre, o ese querer ponerse una manta, nos ayuda, porque cuando la temperatura corporal aumenta, impulsa el sistema inmunitario y frena a los pat¨®genos¡±, explica Catherine Dulac, ganadora en 2020 del premio Breakthrough en Ciencias de la Vida por una investigaci¨®n sobre el instinto paternal y coautora de este segundo estudio.

La bi¨®loga cuenta que al principio les interesaba estudiar ¨²nicamente la fiebre y que para ello se centraron en el hipot¨¢lamo, porque se sabe que es desde ah¨ª desde donde se controla la temperatura corporal. ¡°Empezando a trabajar en ese tema, nos dimos cuenta de que era mucho m¨¢s que el cerebro controlando la fiebre. Es el cerebro controlando la fiebre, pero tambi¨¦n c¨®mo orquestar todos esos otros s¨ªntomas¡±. Esos otros s¨ªntomas a los que hace referencia son las conductas de enfermedad. A partir de ah¨ª, se preguntaron si ¡°ser¨ªa alguna mol¨¦cula, que cada una act¨²a individualmente en distintas ¨¢reas del cerebro controlando el apetito, locomoci¨®n, fiebre, etc¨¦tera, o si hay un regulador central de estos s¨ªntomas¡±.

Descubrieron que ¡°efectivamente hay esta interesante poblaci¨®n de neuronas en la parte ventral del hipot¨¢lamo, en un ¨¢rea en la que la barrera hematoencef¨¢lica es fenestrada, atravesada. Hay comunicaci¨®n entre la sangre y esta ¨¢rea del cerebro, lo que hace posible que, cuando hay una infecci¨®n, el cerebro lo detecte y se provoque esta respuesta¡±, explica.

Lo que significa todo esto para cuando estamos enfermos

Anoj Ilanges cuenta que una de las cosas que le pregunta la gente cuando les explica que, inhibiendo determinadas poblaciones neuronales, las conductas de enfermedad se reducen, es si en un futuro podr¨ªamos apagar esa respuesta por completo, es decir, no sentirnos nunca enfermos. ¡°Es una pregunta interesante y complicada, porque, si todo esto sirve para algo, ?de verdad quieres eliminarlo? Ocurre lo mismo con la fiebre. Todo esto lleva estudi¨¢ndose mucho tiempo, pero creo que a¨²n no entendemos por completo c¨®mo ayudan todos estos s¨ªntomas exactamente, as¨ª que no sabemos qu¨¦ pasar¨ªa si los elimin¨¢ramos. A lo mejor descubrimos que para unos tipos de infecci¨®n no importa, pero que para otros es mal¨ªsimo no descansar, por ejemplo. Pero a¨²n no lo sabemos¡±, a?ade.

En esta l¨ªnea, es tentador pensar que a lo mejor recurrir a medicamentos que reducen los s¨ªntomas de una gripe o un catarro, por ejemplo, no es la mejor idea ¡ªteniendo en cuenta que esos s¨ªntomas cumplen una funci¨®n¡ª. Sin embargo, no es un todo o nada. Vicente Gasull, de la Sociedad Espa?ola de M¨¦dicos de Atenci¨®n Primaria (SEMERGEN), explica que ¡°indudablemente, todos los procesos llevan su periodo de evoluci¨®n, y precisamente por ejemplo la subida de la fiebre, siempre que no llegue a puntos extremos, es para activar los mecanismos inmunitarios. Lo que sucede es que esos s¨ªntomas generan un malestar en el individuo y lo que pretendes con el tratamiento es eliminarlos y mejorar la calidad de vida¡±. Es decir, lo ideal ser¨ªa buscar una respuesta equilibrada, ¡°no buscar la eliminaci¨®n completa de todo el primer d¨ªa, pero tampoco dejar a la persona con fiebre alta o con el trancazo ese de la gripe, porque se pasa mal¡±.

Es recomendable siempre ese descanso que nos pide el cuerpo (¡°Hazle caso a tu abuela: t¨®mate el caldo y m¨¦tete en la cama¡±, bromea Dulac), aunque no siempre es posible d¨¢rselo. ¡°Estamos metidos en una sociedad de la prisa, donde uno no puede estar acostado, donde uno tiene que estar al d¨ªa siguiente bien. L¨®gicamente, lo ¨²nico que estamos haciendo es rompiendo esos mecanismos de compensaci¨®n o adaptativos¡±, indica Gasull.

Tanto Dulac como Ilanges coinciden en que sus estudios, de ser aplicables a humanos, son solo el principio, los primeros pasos para entender c¨®mo funciona la enfermedad, c¨®mo y por qu¨¦ reacciona as¨ª el cuerpo cuando tiene una infecci¨®n y, sobre todo, la relaci¨®n entre el sistema nervioso central y el sistema inmunitario. Dulac recuerda que cuando ella era estudiante, hace ya algunas d¨¦cadas, se les dec¨ªa que el cerebro era inmunoprivilegiado, es decir, que no ten¨ªa contacto con el sistema inmunitario, pero que ya hace tiempo que se sabe que ambos se comunican e interact¨²an de muchas formas. ¡°Esto nos afecta a todos de forma potencial. Influye no solo en la inflamaci¨®n aguda, sino en la cr¨®nica, que puede venir por la dieta o por enfermedades cr¨®nicas como el covid persistente¡±, se?ala.

Por su parte, Ilanges explica que el haber podido separar la respuesta (ese interruptor) y la infecci¨®n puede ayudar a entender algunas condiciones cr¨®nicas en las que, sin una infecci¨®n o tras haberla combatido con ¨¦xito, las conductas de enfermedad permanecen activas. ¡°No es lo que ocurre habitualmente, pero es algo que pasa. Investigarlo podr¨ªa ayudar a mucha gente. Es algo en lo que se piensa ahora mucho por el covid¡±, a?ade.

La covid, por cierto, pill¨® a ambos laboratorios en mitad de la investigaci¨®n. ¡°Tuvimos que cerrar el laboratorio y reducir la colonia de ratones much¨ªsimo porque hab¨ªa muy poca gente en las instalaciones. Nos llev¨® mucho retomar la actividad¡±, recuerda Dulac. Por otra parte, concede, fue una etapa interesante en la que estudiar la infecci¨®n y la enfermedad. ¡°Creo que los dos estudios [son conscientes de la existencia del otro] est¨¢n generando mucho inter¨¦s precisamente gracias a todo esto?, concluye.

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