Un millonario proyecto contra el c¨¢ncer familiar quiere sacar a miles de personas del ¡°purgatorio gen¨¦tico¡±

¡°Miedo no es la palabra para describir lo que siento¡±, explica Carlos R¨®spide, ¡°pero s¨ª hay una inquietud. Esperas siempre algo. Conf¨ªas en que no ocurra, pero sabes que puede suceder¡±. A los 60 a?os, dos meses antes de jubilarse, a R¨®spide le detectaron un c¨¢ncer de mama. Esa fue la primera de las malas noticias que fueron acumul¨¢ndose. Al poco tiempo le diagnosticaron un c¨¢ncer de ri?¨®n, y despu¨¦s otro de pr¨®stata. Mientras, tres de sus cinco hermanos recib¨ªan mensajes parecidos: uno de ellos fue tratado por un tumor en el ap¨¦ndice, otro desarroll¨® tambi¨¦n un c¨¢ncer de pr¨®stata y a su hermana le encontraron uno de mama.

El patr¨®n respond¨ªa claramente a un c¨¢ncer familiar, pero las pruebas gen¨¦ticas habituales no fueron concluyentes. Solo se detect¨® un cambio m¨ªnimamente sospechoso en el ADN de uno de los genes estudiados. Esa variaci¨®n se catalog¨® en su momento como ¡°de significado incierto¡±, pero con el tiempo pr¨¢cticamente se ha descartado que sea la responsable. La situaci¨®n hace que se encuentren, como muchas otras familias en estas circunstancias, en un limbo de conocimiento e informaci¨®n. Saben que algo anormal est¨¢ sucediendo, pero no se conoce a qu¨¦ alteraci¨®n se debe ni qui¨¦nes la portan en su ADN. Hoy se celebra el D¨ªa Mundial contra el c¨¢ncer.

Ahora, un proyecto en el que participan nueve centros de investigaci¨®n espa?oles y financiado con m¨¢s de tres millones de euros por la Infraestructura de Medicina de Precisi¨®n del Instituto de Salud Carlos III est¨¢ buscando la causa en unas 300 familias en esta situaci¨®n. Para ello no solo estudiar¨¢n los genes m¨¢s habituales, sino todo el ADN; emplear¨¢n herramientas inform¨¢ticas para filtrar el alud de informaci¨®n y desarrollar¨¢n experimentos de laboratorio espec¨ªficos para cada alteraci¨®n candidata.La de Carlos R¨®spide es una de esas 300 familias.

¡°El Sistema Nacional de Salud ofrece un diagn¨®stico gen¨¦tico a las familias que tienen claramente un patr¨®n de c¨¢ncer hereditario, pero muchas se quedan sin resolver¡±, explica Mercedes Robledo, directora del Grupo de C¨¢ncer Endocrino Hereditario del CNIO, centro que participa con cuatro grupos en el proyecto, llamado IMPaCT-VUScan. ¡°Ahora queremos ir mucho m¨¢s all¨¢ de la rutina diagn¨®stica para ayudar a algunas de ellas, pero tambi¨¦n para desarrollar herramientas que ayuden a la toma de decisiones del m¨¦dico en un futuro¡±, afirma Robledo.

Componente familiar

Se considera que ¡°entre el 10% y el 15% de los tumores tienen un componente familiar o hereditario¡±, explica Mar¨ªa Curr¨¢s, jefa de la Unidad de C¨¢ncer Familiar en el CNIO y quien, adem¨¢s de participar en el proyecto, atiende a la familia R¨®spide. Este componente puede sospecharse cuando se acumulan m¨¢s casos de lo habitual en una misma familia, si se desarrollan tumores en distintos ¨®rganos o si aparecen a edades muy tempranas. Aunque una atenci¨®n y seguimiento adaptados consiguen reducir la mortalidad, en muchas ocasiones no se llega a saber con seguridad la causa que los provoca.

En el caso del c¨¢ncer de mama, por ejemplo, ¡°los genes de predisposici¨®n conocidos solo explican entre un 30% y un 40% de los casos con influencia hereditaria¡±, explica Curr¨¢s. La sospecha no implica necesariamente un patr¨®n familiar, pero ¡°en global, si se tienen en cuenta todos los casos sospechosos, en m¨¢s de un 80% de las ocasiones no se encuentra la mutaci¨®n responsable¡±, reconoce Conxi L¨¢zaro, jefa del grupo de investigaci¨®n en C¨¢ncer Hereditario del Instituto Catal¨¢n de Oncolog¨ªa-IDIBELL y l¨ªder del proyecto IMPaCT-VUScan.

Adem¨¢s, cada vez aparecen con m¨¢s frecuencia en las pruebas variantes de significado incierto, cambios en el ADN para los que no hay suficiente informaci¨®n que permita saber si son las responsables del riesgo. Justamente lo que sucedi¨® en el diagn¨®stico inicial de la familia R¨®spide, con la predisposici¨®n a?adida de que la variante en cuesti¨®n la presentaban cuatro de los hermanos y todos ellos hab¨ªan desarrollado alg¨²n tumor; y que no la hab¨ªa heredado el ¨²nico hermano que no hab¨ªa sufrido ninguno.

Aunque la gran mayor¨ªa de estas variantes inciertas termina siendo benigna (producen un cambio inocuo) sin relaci¨®n con el c¨¢ncer, suponen ¡°una pesadilla para los genetistas¡±, asegura Robledo. El criterio es que no se debe tomar ninguna decisi¨®n cl¨ªnica bas¨¢ndose en su presencia, pero multiplican la incertidumbre y se ha dicho de ellas que, m¨¢s all¨¢ del limbo, sit¨²an a la persona portadora en un ¡°purgatorio gen¨¦tico¡±. Curr¨¢s subraya la importancia que tiene c¨®mo se comunican estos resultados, y aunque las reacciones son variables, reconoce que suelen interpretarlo ¡°como algo malo. Perciben que se les ha encontrado algo raro, algo sobre lo que no saben qu¨¦ decirme y al final se encuentran igual o peor de como estaban¡±.

La aparici¨®n de este tipo de cambios es cada vez mayor, conforme aumenta la extensi¨®n de las pruebas y de los datos gen¨¦ticos recibidos. En Espa?a, la probabilidad de que aparezcan var¨ªa seg¨²n la comunidad aut¨®noma, porque ¡°existe una gran desigualdad entre ellas¡±, reconoce L¨¢zaro. ¡°Mientras que algunas secuencian un panel de diez genes, otras estudian m¨¢s de cien [la gran mayor¨ªa de los que se han relacionado con un riesgo aumentado de c¨¢ncer]¡±, explica. Se da la paradoja de que, cuantos m¨¢s datos se pidan, m¨¢s probabilidades hay de obtener una respuesta, pero tambi¨¦n de que aparezcan incertidumbres. Como si en la oraci¨®n estuviera tambi¨¦n la penitencia.

Eso es lo que suceder¨¢ tambi¨¦n en el proyecto IMPaCT-VUScan, en el que la traducci¨®n de su apellido desplegado ser¨ªa algo as¨ª como ¡°explorar variantes de significado incierto¡±. Al secuenciar todo el genoma, ¡°aparecer¨¢n montones de ellas¡±, reconoce L¨¢zaro. Pero al contrario que en la rutina cl¨ªnica, en este caso se priorizar¨¢n y estudiar¨¢n a fondo, buscando llegar a una conclusi¨®n. ¡°Me present¨¦ como voluntario por la b¨²squeda de conocimiento y para ayudar a atajar el problema del c¨¢ncer familiar y mejorar la supervivencia¡±, explica R¨®spide. ¡°Aunque sea un proceso lento¡±, reconoce casi al instante.

Un proyecto hacia la equidad

La inmensa mayor¨ªa de los cambios que encontrar¨¢n en el ADN de las familias ser¨¢n inofensivos y m¨¢s o menos habituales. Para filtrar y priorizar entre todo ese ruido, han dise?ado herramientas bioinform¨¢ticas que tienen en cuenta c¨®mo afectan esas variantes en los genes a las prote¨ªnas a las que dan lugar, c¨®mo cambian su forma en el espacio, el lugar que ocupan en la m¨¢s que tupida red celular o c¨®mo las ha conservado la evoluci¨®n. Con todo ello, escoger¨¢n candidatos espec¨ªficos en cada familia y desarrollar¨¢n en el laboratorio ¡°experimentos absolutamente individualizados para cada una de las variantes, que nos permitir¨¢n saber si realmente tienen un efecto¡±, explica Robledo.

La informaci¨®n obtenida ¡°volver¨¢ de nuevo a las herramientas bioinform¨¢ticas, para alimentar con datos reales a la inteligencia artificial y lo que la predicci¨®n nos hab¨ªa dicho¡±, prosigue la investigadora, con el ambicioso pero complejo objetivo de que, en un futuro, ayude a tomar decisiones de forma directa en la consulta m¨¦dica. Porque estos experimentos no solo suelen estar indisponibles en la rutina cl¨ªnica, sino que ¡°pueden llevar a?os e incluso no tener ¨¦xito¡±, asume Robledo, para quien este proyecto es ¡°bastante ¨²nico y pionero por el nivel de recursos, herramientas y estudios previstos¡±. Para L¨¢zaro hay otra cosa que lo hace importante, y es que ¡°ha permitido crear una red, se han unificado criterios y ha servido como impulsor para la presentaci¨®n de una cartera de servicios unificada para todo el Sistema Nacional de Salud. Esta cartera garantizar¨¢ la equidad entre regiones en las pruebas diagn¨®sticas del c¨¢ncer familiar¡±.

El valor de la informaci¨®n

R¨®spide reconoce que una situaci¨®n como la suya ¡°cambia completamente la estructura de la vida. Cuando est¨¢s sano, o crees que lo est¨¢s, la vida va pasando sin prestar apenas atenci¨®n al tiempo. Con algo como esto, la perspectiva cambia y se vuelve m¨¢s a corto plazo, la distancia de las preocupaciones se acorta: la pr¨®xima visita, la pr¨®xima prueba. Me hace gracia cuando en las noticias se dice que alguien ha superado un c¨¢ncer. Se supera cuando dejan de hacerte pruebas¡±. Aunque no se ha encontrado ninguna mutaci¨®n que explique el c¨¢ncer de la familia R¨®spide, todos los hermanos deben seguir un calendario de visitas y ex¨¢menes m¨¦dicos ajustado a su situaci¨®n, un r¨¦gimen indudablemente m¨¢s prolijo que el recomendado habitualmente. Conocer el cambio preciso, sin embargo, no tiene por qu¨¦ estar ligado a un tratamiento diferente.

Existen ensayos cl¨ªnicos con algunas terapias preventivas frente al c¨¢ncer familiar, pero no hay ninguna aprobada como tal (si exceptuamos la cirug¨ªa preventiva para algunos casos de predisposici¨®n a c¨¢ncer de mama). S¨ª que existen f¨¢rmacos espec¨ªficos para tratar tumores con mutaciones en los genes BRCA1 y 2 (precisamente las m¨¢s frecuentes en el c¨¢ncer de mama familiar) o para pacientes con c¨¢ncer de colon y cambios que los hacen m¨¢s sensibles a inmunoterapia, pero lo normal es que la mutaci¨®n no dicte el tratamiento. ¡°Identificar nuevas variantes responsables podr¨ªa servir para utilizar o desarrollar nuevos f¨¢rmacos, incluso en personas donde estos cambios suceden de forma aislada y no familiar¡±, explica L¨¢zaro, ¡°pero ser¨¢ dif¨ªcil, entre otras cosas porque la proporci¨®n de pacientes para cada uno de ellos ser¨¢ peque?a¡±.

?Para qu¨¦ puede servir entonces conocer la mutaci¨®n responsable? Por un lado, para descartar un riesgo aumentado en aquellas personas de la familia en que no est¨¦ presente, aliviando su ansiedad. Eso incluye tambi¨¦n a hijos e hijas, una preocupaci¨®n de primer orden en estas situaciones, adem¨¢s de la posibilidad de ofrecer consejo gen¨¦tico si deciden tenerse. Por otro, para ajustar y personalizar la atenci¨®n y los diagn¨®sticos. Es lo que permiti¨®, por ejemplo, una investigaci¨®n de varios a?os realizada por el grupo de Robledo en tres familias con alto riesgo de feocromocitoma, un tumor de las gl¨¢ndulas suprarrenales poco frecuente. Identificaron que la causa en esos tres casos estaba en un gen nunca antes relacionado con la enfermedad, lo compartieron con un consorcio internacional y localizaron otras familias con los mismos cambios. Eso les permiti¨® deducir que ¡°ten¨ªan una cl¨ªnica espec¨ªfica¡±, explica Robledo. ¡°Ten¨ªan m¨¢s riesgo de met¨¢stasis, por lo que conven¨ªa hacer un seguimiento m¨¢s estrecho, y estas sol¨ªan aparecer en ciertos lugares, por lo que ahora sabemos d¨®nde conviene buscar¡±.

Frente al limbo en el que se encuentran, ¡°la informaci¨®n les da a estas familias respuesta a una de sus preguntas: por qu¨¦ me ha pasado a m¨ª¡±, resalta L¨¢zaro. ¡°Adem¨¢s, es una herramienta que les permite empoderarse ante muchas decisiones vitales y ajustar la atenci¨®n que reciben, que al fin y al cabo es de lo que hablamos cuando hablamos de medicina personalizada. Les da el poder de controlar algunos aspectos de su vida¡±. ¡°Yo no busco ning¨²n protagonismo¡±, asegura R¨®spide. ¡°Si cuento mi historia, es porque creo que puede ayudar¡±.

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