Chris Klebanoff, onc¨®logo: ¡°Tenemos que ser m¨¢s precisos en la forma en que tratamos a cada paciente con c¨¢ncer¡±

La inmunoterapia contra el c¨¢ncer lleva m¨¢s de una d¨¦cada revolucionando la medicina oncol¨®gica. Esta estrategia, que consiste en ayudar al propio sistema inmune para que combata a las c¨¦lulas malignas, ha logrado desafiar ¡ªy virar¡ª algunos de los pron¨®sticos m¨¢s funestos en melanoma, c¨¢ncer de pulm¨®n y en un pu?ado de tumores hematol¨®gicos, por ejemplo. Y si bien no es una bala m¨¢gica infalible ¡ªni funciona en todos los pacientes ni vale para todos los tumores¡ª, todav¨ªa hay margen para explotar m¨¢s sus posibilidades, asegura Chris Klebanoff (Austin, Texas, Estados Unidos, 45 a?os), onc¨®logo e investigador del Hospital Memorial Sloan Kettering de Nueva York y del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el C¨¢ncer. El m¨¦dico, experto en terapia celular, ha visitado Barcelona para participar en el primer Simposio Internacional VHIO-Fundaci¨®n BBVA de Terapias Celulares en Oncolog¨ªa.

Pregunta. ?La inmunoterapia ha alcanzado su techo?

Respuesta. Creo que a¨²n estamos en mitad de la segunda parte de una obra en tres actos. El primer acto de la obra fue el descubrimiento de que el sistema inmunitario pod¨ªa usarse como una forma de tratamiento contra el c¨¢ncer. El segundo acto consiste en desarrollar nuevas terapias que sean m¨¢s eficaces en m¨¢s tipos de c¨¢ncer: las dos formas principales de inmunoterapia son, por un lado, el bloqueo de puntos de control inmunitario, que son anticuerpos que funcionan como si estuvieran frenando el sistema inmunitario; y la otra gran innovaci¨®n es la reprogramaci¨®n mediante ingenier¨ªa gen¨¦tica de las propias c¨¦lulas inmunitarias del paciente para reconocer y eliminar las c¨¦lulas cancerosas, que es la llamada terapia CAR-T. El desaf¨ªo es que la gran mayor¨ªa de los c¨¢nceres que afectan a los adultos son c¨¢nceres s¨®lidos y quiz¨¢s solo el 20% de todos esos c¨¢nceres s¨®lidos responder¨¢n a las inmunoterapias actuales. Y aunque eso es un progreso maravilloso, significa que aproximadamente el 80% de los c¨¢nceres s¨®lidos de adultos no responden a las inmunoterapias aprobadas actualmente. As¨ª que creo que eso demuestra tanto la promesa como la gran oportunidad de ampliar a¨²n m¨¢s las inmunoterapias.

P. ?Qu¨¦ ha pasado con este 80%? ?Por qu¨¦ no funciona la inmunoterapia con algunos pacientes?

R. La explicaci¨®n m¨¢s probable en ese 80% de los pacientes es que simplemente, por la raz¨®n que sea, no pueden desarrollar una respuesta inmunitaria temprana contra el c¨¢ncer. Y eso se convierte en una pista sobre lo que podemos hacer para que las respuestas se produzcan en ese 80%. Un enfoque, que es el objetivo de mi laboratorio, es reprogramar gen¨¦ticamente las c¨¦lulas inmunitarias para reconocer los ant¨ªgenos u objetivos potenciales que se expresan de forma ¨²nica en las c¨¦lulas cancerosas que no se expresan en las c¨¦lulas normales. As¨ª que la idea aqu¨ª es que si un paciente no puede generar una respuesta natural de las c¨¦lulas T, en el laboratorio podemos utilizar la ingenier¨ªa gen¨¦tica para crear sint¨¦ticamente una respuesta inmunitaria, expandir estas c¨¦lulas fuera del cuerpo y luego volver a infundirlas como una forma de tratamiento contra el c¨¢ncer a un paciente con c¨¢ncer.

P. Medicina cada vez m¨¢s personalizada.

R. Correcto. Terapias que se adapten con precisi¨®n al paciente y, lo que es m¨¢s importante, que se adapten con precisi¨®n a las mutaciones gen¨¦ticas ¨²nicas o a los cambios gen¨¦ticos que provocaron el crecimiento del c¨¢ncer de un paciente.

P. La terapia CAR-T ha mostrado buenos resultados en alg¨²n tipo de c¨¢ncer hematol¨®gico, pero no en tumores s¨®lidos. ?Por qu¨¦?

R. Una de las principales limitaciones es el hecho de que en muchos c¨¢nceres de la sangre, especialmente los que comienzan a partir de c¨¦lulas B productoras de anticuerpos o de c¨¦lulas B precursores de anticuerpos, podemos dirigirnos a los ant¨ªgenos que expresan esas c¨¦lulas, aunque estas dianas tambi¨¦n las expresan las c¨¦lulas B normales. [Estos ant¨ªgenos] se expresan de manera muy uniforme, as¨ª que representan unos objetivos ideales. Y en los seres humanos, para mi sorpresa y la de muchos de mis colegas, aunque las c¨¦lulas CAR-T tambi¨¦n eliminan las c¨¦lulas B sanas y normales, a los pacientes les va sorprendentemente bien sin c¨¦lulas B normales y las c¨¦lulas tumorales retroceden. El uso del mismo enfoque para los c¨¢nceres s¨®lidos se ha visto limitado por el hecho de que realmente no hemos encontrado objetivos que expresen las c¨¦lulas cancerosas y que, si los comparten con un tejido sano normal, el paciente pueda tolerar una lesi¨®n en el tejido sano. Por lo tanto, una limitaci¨®n importante para este campo es encontrar dianas inmunol¨®gicas que se expresen de forma ¨²nica en las c¨¦lulas cancerosas y que no se expresen en los tejidos normales y sanos.

Inicialmente, es probable que usemos la vacuna contra el c¨¢ncer en fases tempranas, para prevenir reca¨ªdas¡±

P. A prop¨®sito de estas inmunoterapias innovadoras, la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en ingl¨¦s) acaba de anunciar que investigar¨¢ si la terapia CAR-T puede causar tumores en la sangre. ?Le preocupa esta investigaci¨®n?

R. Le¨ª el anuncio de la FDA, pero hay muchas cosas que en el campo a¨²n no sabemos: no sabemos mucho sobre los casos espec¨ªficos, no sabemos si los c¨¢nceres secundarios expresan el gen que se us¨® para reprogramar las c¨¦lulas CAR-T... Esta informaci¨®n es clave para ayudar a establecer qu¨¦ puede o no haber causado estos tumores. Lamentablemente, en general, muchos tipos de tratamientos contra el c¨¢ncer, incluida la quimioterapia y la radioterapia, pueden ser eficaces para tratar el tumor, pero tambi¨¦n pueden causar c¨¢ncer por s¨ª mismos, aunque con baja frecuencia. Lo que s¨ª parece ser cierto es que, si bien esto [que investiga la FDA] puede suceder, la frecuencia con la que ocurre parece ser extremadamente rara. Personalmente, nunca lo hab¨ªa visto y probablemente he tratado a varios cientos de pacientes con terapia CAR-T. He hablado por correo electr¨®nico con colegas que tambi¨¦n han tratado a cientos de pacientes y a todos les ha sorprendido este hallazgo. Esto no quiere decir que no sea una posibilidad: en el laboratorio siempre nos ha preocupado que se tratara de un riesgo te¨®rico y si esto est¨¢ pasando en humanos, es desafortunado, pero probablemente sea muy, muy raro.

P. En cualquier caso, estas nuevas terapias tienen riesgos y efectos secundarios. ?Son estrategias seguras?

R. Creo que todos los tratamientos contra el c¨¢ncer tienen riesgos de efectos secundarios. El sistema inmunitario es una herramienta extremadamente poderosa del organismo, lo suficientemente potente como para que alguno tumores que se han diseminado por todo el cuerpo se reduzcan y retrocedan por completo, lo que hace que el paciente entre en remisi¨®n completa. Pero tambi¨¦n sabemos ¡ªpor ejemplo, por la covid, que, entre otras cosas, provoca una respuesta inmunitaria muy fuerte¡ª que una reacci¨®n inmunitaria muy fuerte tambi¨¦n puede provocar muchos efectos secundarios muy importantes. En general, despu¨¦s de haber tratado a los pacientes con quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia e inmunoterapia, los pacientes encuentran que la gravedad de los efectos secundarios de la inmunoterapia son mucho menores y m¨¢s preferibles que los tipos de efectos secundarios que podr¨ªan experimentar con otras formas de tratamientos contra el c¨¢ncer.

P. ?En qu¨¦ punto est¨¢ la investigaci¨®n de vacunas contra el c¨¢ncer, tanto terap¨¦uticas como preventivas?

R. Probablemente nada haya contribuido m¨¢s a mejorar la salud de los seres humanos en los ¨²ltimos dos siglos que el desarrollo de vacunas fiables y seguras para las enfermedades infecciosas comunes. Por lo tanto, es muy atractivo y casi rom¨¢ntico preguntarse tambi¨¦n si podemos utilizar las vacunas como estrategia de prevenci¨®n o tratamiento del c¨¢ncer. Hay dos vacunas que se han aprobado hoy que son fant¨¢sticas vacunas para la prevenci¨®n del c¨¢ncer: las que previenen la infecci¨®n por el virus del papiloma humano han hecho un trabajo extraordinario a la hora de prevenir el c¨¢ncer de cuello uterino, una proporci¨®n significativa de los c¨¢nceres de cabeza y cuello, as¨ª como el c¨¢ncer que puede afectar a los genitales y al ano; del mismo modo, existe una vacuna que se administra de forma rutinaria que previene la infecci¨®n por el virus de la hepatitis B, que era una de las principales causas de c¨¢ncer de h¨ªgado si alguien se infectaba con ella. Por lo tanto, podemos usar este tipo de vacunas preventivas para enfermedades infecciosas para prevenir tambi¨¦n ciertas formas de c¨¢ncer. La idea de intentar utilizar una vacuna como terapia es una postura un poco diferente, pero no es nueva. De hecho, durante los ¨²ltimos 30 a?os, se han realizado much¨ªsimos estudios cl¨ªnicos en los que se han probado vacunas terap¨¦uticas contra el c¨¢ncer utilizando estrategias y objetivos muy, muy diferentes.

P. ?Pero?

R. Pero esos resultados fueron, en la gran mayor¨ªa de los casos, negativos. No siempre, pero ten¨ªan un efecto muy modesto o negativo. Lo que ha rejuvenecido el entusiasmo, pero no creo que se haya traducido del todo en demostrar claramente sus beneficios, es ver si las vacunas de ARN, que han sido tan eficaces y ¨²tiles para prevenir y minimizar la covid, podr¨ªan usarse para la prevenci¨®n o el tratamiento del c¨¢ncer. Hay algunos ensayos cl¨ªnicos muy peque?os que muestran que este enfoque es factible, lo que significa que se puede administrar la vacuna a los pacientes con c¨¢ncer y que, en general, los pacientes tienen muy pocos o muy manejables efectos secundarios. Lo que no est¨¢ claro es si estas nuevas vacunas de ARN est¨¢n ayudando definitivamente a los pacientes con c¨¢ncer. Por eso, ahora hay ensayos aleatorios para probar definitivamente si estas nuevas vacunas de ARN contra el c¨¢ncer pueden beneficiar a los pacientes con c¨¢ncer. As¨ª que espero que sepamos la respuesta en los pr¨®ximos 2 a 4 a?os.

P. ?Las vacunas pueden ser una realidad en pocos a?os y cambiar el paradigma como lo hicieron las primeras inmunoterapias hace una d¨¦cada?

R. Creo que hay mucho entusiasmo, basado en gran parte en el ¨¦xito de las vacunas de ARN para la covid. Esto, combinado con el hecho de que la inmunoterapia ha generado tanto inter¨¦s y las vacunas contra el c¨¢ncer son una forma de inmunoterapia, hace que haya un n¨²mero cada vez mayor de ensayos cl¨ªnicos para abordar esta cuesti¨®n. As¨ª que creo que comenzaremos a saber con absoluta certeza si este nuevo enfoque funcionar¨¢ en relativamente pocos a?os. Ahora, inicialmente ser¨¢ solo para un subconjunto de c¨¢nceres, probablemente c¨¢nceres en los que un cirujano haya extirpado toda la enfermedad observable. Por eso, vamos a utilizar la vacuna en un entorno patol¨®gico m¨¢s temprano, para tratar de prevenir la recurrencia o la reca¨ªda del c¨¢ncer. Ese es el lugar en el que es m¨¢s probable que algunas de las vacunas contra el c¨¢ncer muestren un efecto. Por lo tanto, si muestran un efecto all¨ª, creo que se probar¨¢n en otras situaciones m¨¢s dif¨ªciles, como en situaciones en las que ha habido una reca¨ªda y c¨¢nceres en varias partes del cuerpo. Pero como he dicho, creo que sabremos la respuesta a esto relativamente pronto.

P. Hay un gran arsenal terap¨¦utico contra el c¨¢ncer, como nunca antes. Pero el c¨¢ncer sigue ganando muchas batallas. ?Qu¨¦ se necesita para acabar con esta enfermedad?

R. Creo que ahora tenemos una evidencia cada vez m¨¢s amplia que muestra claramente que para muchos tipos de c¨¢ncer, al menos en algunos pacientes, podemos usar el sistema inmunitario para hacer que el paciente entre en una remisi¨®n que puede durar muchos a?os, d¨¦cadas o durante el resto de su vida. Es importante saberlo. Creo que la soluci¨®n definitiva es que tenemos que adoptar una visi¨®n mucho m¨¢s precisa de la forma en que tratamos a cada paciente con c¨¢ncer. Est¨¢ claro que cuando coges a un grupo de pacientes con un c¨¢ncer de mama, por ejemplo, que se ven muy similares al microscopio, si se realiza una secuenciaci¨®n gen¨¦tica para observar cambios gen¨¦ticos ¨²nicos que causan ese c¨¢ncer, muchos de esos tumores son muy diferentes entre s¨ª. Estamos dejando de tratar el c¨¢ncer como una entidad ¨²nica, pasando de tratar el tejido en el que se origina, que tiene el mismo aspecto al microscopio, a adoptar una visi¨®n mucho m¨¢s precisa, guiada por los cambios gen¨¦ticos ¨²nicos que se producen en el c¨¢ncer de una persona, y realmente estamos intentando aprovechar lo que tenemos en nuestro arsenal y aplicar de manera m¨¢s cuidadosa el medicamento adecuado en el momento adecuado para los cambios gen¨¦ticos particulares de un paciente con c¨¢ncer.

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