Los cient¨ªficos descubren riesgos inesperados en las nuevas c¨¦lulas madre

Las nuevas estrellas de la investigaci¨®n en medicina regenerativa, las c¨¦lulas madre iPS o de la tercera v¨ªa, acaban de sufrir su primer tropez¨®n serio. El proceso de reprogramaci¨®n que se usa para obtenerlas a partir de simples c¨¦lulas de la piel no es perfecto: las c¨¦lulas madre iPS preservan en su genoma cierta memoria de su origen adulto, y esas marcas persisten en cualquier ¨®rgano o tejido que se derive de ellas. El problema tendr¨¢ que ser resuelto antes de poder usar esos tejidos para trasplantes, que es la gran esperanza que suponen estas t¨¦cnicas para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes, la diabetes y otras dolencias hoy incurables.

Desde su descubrimiento hace cuatro a?os por el investigador japon¨¦s Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kyoto, las c¨¦lulas iPS (induced pluripotent stem cells, o c¨¦lulas madre de pluripotencia inducida) han revolucionado la investigaci¨®n en medicina regenerativa. Se obtienen retrasando el reloj (reprogramando) a simples c¨¦lulas de la piel o el pelo de un paciente, pero son tan vers¨¢tiles como las c¨¦lulas madre embrionarias.

Tras unos a?os de avances prometedores sobre las c¨¦lulas iPS, un equipo dirigido por Joseph Ecker, del Instituto Salk de California, ha descubierto ahora un problema inesperado. El proceso de reprogramaci¨®n que transforma las c¨¦lulas de la piel en c¨¦lulas madre no borra por completo el programa gen¨¦tico de las primeras. Algunos puntos calientes (hotspots) del genoma persisten en su estado de piel adulta, y siguen as¨ª incluso despu¨¦s de que los cient¨ªficos conviertan las c¨¦lulas iPS en otros tipos de tejidos aptos para trasplantes.

El trabajo se presenta en Nature, y uno de sus autores es James Thomson, el embri¨®logo de la Universidad de Wisconsin que obtuvo en 1998 las primeras c¨¦lulas madre de embriones humanos y abri¨® as¨ª un nuevo continente a la medicina regenerativa.

Pese a la gran promesa de las c¨¦lulas iPS, las l¨ªneas de investigaci¨®n que ahora mismo est¨¢n m¨¢s cerca de una aplicaci¨®n cl¨ªnica se basan en c¨¦lulas madre embrionarias. Y tambi¨¦n son estas las que se han visto afectadas por un par¨®n judicial en Estados Unidos. El conservadurismo religioso se opone a estas c¨¦lulas porque implican la destrucci¨®n de embriones humanos de dos semanas congelados en las cl¨ªnicas de fertilidad. Las c¨¦lulas iPS no requieren ese paso.

Los problemas de reprogramaci¨®n detectados por Ecker tienen relaci¨®n con una de las ¨¢reas de investigaci¨®n m¨¢s activas de la biomedicina actual: la epigen¨¦tica. Durante el desarrollo embrionario, las c¨¦lulas son asignadas a un destino seg¨²n su posici¨®n, pero luego deben recordarlo mientras se mueven y proliferan.

Esa memoria no est¨¢ escrita en la secuencia de ADN (ccatatgg...), sino en otras mol¨¦culas que se le pegan encima, y por eso se llama epigen¨¦tica (encima de los genes, literalmente). Las principales entre esas mol¨¦culas son unas prote¨ªnas llamadas histonas y el radical m¨¢s simple de la qu¨ªmica org¨¢nica: el metilo (-CH3), que se puede pegar tanto a las histonas como al propio ADN. Por lo com¨²n, la metilaci¨®n de un gen en una c¨¦lula conduce a su inactivaci¨®n en todas las c¨¦lulas que descienden de ella: de ah¨ª la memoria.

Ecker y sus colegas han examinado por primera vez los metilomas, o perfiles de metilaci¨®n del genoma, de cinco l¨ªneas c¨¦lulas iPS humanas mantenidas en cultivo, y los han comparado con los de c¨¦lulas madre embrionarias, c¨¦lulas madre adultas (las que renuevan ciertos ¨®rganos del adulto, como la piel) y otros tipos celulares diferenciados (especializados) a partir de los anteriores.

Los resultados muestran que la mayor parte del metiloma de las c¨¦lulas iPS es id¨¦ntico al de las c¨¦lulas madre embrionarias, como cab¨ªa esperar dado el id¨¦ntico potencial de desarrollo de ambas. Pero no del todo: por un lado, el metiloma difiere un poco entre unas l¨ªneas iPS y otras. Y todas ellas difieren de las c¨¦lulas embrionarias en varias zonas del genoma. Sobre todo cerca de las puntas de los cromosomas (tel¨®meros) y de otras zonas (centr¨®meros) esenciales para el reparto equitativo del material gen¨¦tico entre las dos c¨¦lulas hijas.

El m¨¦todo de reprogramaci¨®n descubierto por Yamanaka es muy simple: consiste en a?adir a las c¨¦lulas de la piel tan solo cuatro genes, o bien las cinco prote¨ªnas que esos genes fabrican. Esta simplicidad es muy deseable si estas t¨¦cnicas est¨¢n llamadas a llegar alg¨²n d¨ªa a la pr¨¢ctica cl¨ªnica.

Pero algunas de las imperfecciones que muestran las iPS en sus perfiles de metilaci¨®n -o en el estado epigen¨¦tico del genoma- se deben a que ese proceso de reprogramaci¨®n es imperfecto. Es decir, que algunas de las zonas del genoma que est¨¢n metiladas en las c¨¦lulas originales de la piel siguen est¨¢ndolo en las c¨¦lulas iPS reprogramadas a partir de ellas. Pero no lo est¨¢n en las c¨¦lulas madre embrionarias. Es la primera diferencia importante hallada entre estos dos tipos de c¨¦lulas, y supone una llamada a la precauci¨®n para los cient¨ªficos del sector.