Guillermo Anti?olo, ginec¨®logo y genetista: ¡°La mujer envejece a doble velocidad por la falta de estr¨®genos¡±

Guillermo Anti?olo, granadino de 66 a?os, considera que la mujer es ¡°el sur hecho carne¡±. Detr¨¢s de esta po¨¦tica definici¨®n hay d¨¦cadas de dedicaci¨®n a la salud femenina como catedr¨¢tico de Obstetricia y Ginecolog¨ªa, director hospitalario del departamento de Medicina Materno Fetal, Gen¨¦tica y Reproducci¨®n e investigador del genoma, el conjunto completo de material gen¨¦tico contenido en los cromosomas de un organismo. Si se consideran los genes como las piezas de un puzle, el genoma es la imagen completa formada por todas ellas. Pero, aunque los humanos compartamos un alto porcentaje de esa fotograf¨ªa general, cada individuo es diferente y en esa variabilidad de peque?as piezas est¨¢n las claves de la salud.

Hasta ahora se ha dibujado una imagen general de c¨®mo debe ser el genoma humano, esa fotograf¨ªa que permite montar el puzle o detectar piezas err¨®neas, que sobran o faltan. Sin embargo, mujeres y hombres son biol¨®gicamente diferentes y faltan modelos espec¨ªficos femeninos que permitan identificar biomarcadores singulares, variantes gen¨®micas asociadas a un rasgo de utilidad cl¨ªnica, que expliquen, por ejemplo, causas de infertilidad, endometriosis y algunos tipos de c¨¢ncer o abordar de forma espec¨ªfica etapas como el embarazo, el climaterio o la menopausia. Identificarlos, advierte Anti?olo, posibilitar¨ªa avances en t¨¦rminos de salud, bienestar social y psicol¨®gico, as¨ª como en la eficiencia del sistema sanitario.

Este es el proyecto ¡°crepuscular¡±, seg¨²n lo define el investigador, en el que se ha embarcado el cient¨ªfico granadino, incluido en la lista de los 100 mejores m¨¦dicos de Espa?a. Con la colaboraci¨®n de Cl¨ªnicas y Fundaci¨®n Ginemed, su equipo ha reunido material gen¨¦tico de 1.000 f¨¦minas sanas y ha secuenciado 300 con el fin de elaborar el primer genoma m¨¦dico de la mujer. Las im¨¢genes de la variabilidad gen¨®mica femenina servir¨¢n de referencia a la hora de abordar patolog¨ªas o procesos fisiol¨®gicos asociados a su condici¨®n biol¨®gica. A¨²n le falta financiaci¨®n (entre 300.000 y 500.000 euros) para culminar esta primera fase que, seg¨²n dice, tendr¨¢ aplicaciones ¡°enormes¡±.

Pregunta. ?C¨®mo surge el proyecto del primer genoma m¨¦dico de la mujer?

Respuesta. Los ensayos cl¨ªnicos se hacen en hombres y su informaci¨®n se traslada a las mujeres. Pero ellas, desde el punto de vista biol¨®gico, al igual que en el resto de los mam¨ªferos, est¨¢n dise?adas para ser madres y tienen una obsolescencia programada que tiene que ver con la p¨¦rdida de su funci¨®n ov¨¢rica. Esto no todo el mundo lo contempla, pero es una realidad fundamental. La infertilidad en la mujer o el climaterio tienen que ver con la funci¨®n ov¨¢rica, con la producci¨®n de estr¨®genos: dejan de fabricar ovocitos y de ser madres potenciales y ya no producen estr¨®genos. Pero resulta que los estr¨®genos son el eje central de su metabolismo y por eso las mujeres envejecen de una forma distinta: lo hacen a doble velocidad por la falta de estr¨®genos. Algunos c¨¢nceres y enfermedades metab¨®licas tambi¨¦n tienen que ver con el fallo de la funci¨®n ov¨¢rica. La mujer que sirva como modelo gen¨®mico debe tener intacta su funci¨®n ov¨¢rica y sus estr¨®genos funcionando de manera fisiol¨®gica normal. Esto puede parecer una cosa obvia, pero no lo es cuando hablamos de controles de la variabilidad gen¨®mica de la mujer.

Las mujeres, desde el punto de vista biol¨®gico, al igual que en el resto de los mam¨ªferos, est¨¢n dise?adas para ser madres y tienen una obsolescencia programada que tiene que ver con la p¨¦rdida de su funci¨®n ov¨¢rica¡±

P. Pero el genoma femenino se ha secuenciado

R. Los genomas de referencia femeninos no reflejan sus condiciones basales [funciones org¨¢nicas]. El nuestro es el primero que contempla la funci¨®n ov¨¢rica normal como uno de los elementos centrales de la variabilidad gen¨®mica. Hemos generado una cohorte de casi 1.000 personas a las que se puede seguir a lo largo del tiempo, pero que parten de una condici¨®n b¨¢sica y fisiol¨®gica de la mujer. Eso no se ha hecho nunca.

P. ?Por qu¨¦ no se ha hecho antes?

R. Hay un problema de informaci¨®n fragmentada. La mitad de los datos que tenemos son de mujeres, s¨ª, pero no es lo mismo, porque el fenotipo se mira igual que al de los hombres y la fertilidad tiene mucho que ver con su salud integral y eso es determinante. Nuestro abordaje pretende establecer una variabilidad gen¨®mica de referencia de mujeres que son estrictamente normales, con la funci¨®n ov¨¢rica normal.

La fertilidad tiene mucho que ver con la salud integral y eso es determinante¡±

P. ?Qu¨¦ aplicaciones tiene esta normalidad femenina para el genoma de referencia?

R. . Por ejemplo, a la hora de identificar una secuencia de genes que podr¨ªa derivar en una patolog¨ªa. Ahora tenemos un marco de referencia, unas normas can¨®nicas, un modelo de Vitruvio [el dibujo de Leonardo da Vinci sobre la proporci¨®n ideal de una figura humana] que es fundamentalmente androc¨¦ntrico, como casi toda la medicina, y no contempla la fisiolog¨ªa de la mujer como un elemento diferenciador. Yo busco que nuestro modelo sea la ¡°perfecci¨®n¡± en variabilidad gen¨®mica para que, cuando se compare con el de una mujer con esterilidad, c¨¢ncer, enfermedad cardiovascular u otra, nuestro genoma de referencia sea el de mujeres que arrancaron normales su vida, con unas condiciones basales id¨¦nticas basadas en que su funcionamiento ov¨¢rico es normal. Estamos trabajando para generar una cohorte mayor y que otros grupos internacionales entren con el mismo concepto hol¨ªstico de mujer. No en el concepto que los hombres tenemos de las mujeres o de su salud, o que incluso las mujeres tienen de su propia salud, porque no contemplan esto como un hecho diferencial.

P. ?Las mujeres no son conscientes de este hecho diferencial?

R. Es un determinante de la salud que se relaciona con problemas de salud en la segunda edad de la vida o en la tercera, c¨¢ncer, obesidad, metabolismo, climaterio anticipado, menopausia¡­ Pero somos androc¨¦ntricos. Incluso las mujeres, a veces, son androc¨¦ntricas en t¨¦rminos de salud y llevan toda su vida contemplando esto como un elemento normal. Se olvidan de la biolog¨ªa porque hemos entrado a un mundo esencialmente social y econ¨®mico, pero en t¨¦rminos de salud, la biolog¨ªa importa much¨ªsimo: son madres y tienen una obsolescencia programada. Las mujeres viven m¨¢s tiempo porque tienen menos h¨¢bitos t¨®xicos que los hombres a fecha de hoy, pero su longevidad ser¨¢ cada vez m¨¢s similar a medida que adquieran los mismos h¨¢bitos t¨®xicos. Pero yo no hablo solo de durar sino de vivir. Son dos conceptos distintos. Vivir, la calidad de vida, las enfermedades y la respuesta a estas las determina la funci¨®n de los estr¨®genos.

No hablo solo de durar sino de vivir. Son dos conceptos distintos. Vivir, la calidad de vida, las enfermedades y la respuesta a estas las determina la funci¨®n de los estr¨®genos¡±

P. ?Quiere decir que la mujer dura m¨¢s, pero vive con peor calidad de vida?

R. B¨¢sicamente, porque no tiene estr¨®genos y estos determinan todos los cambios de su segunda edad. Las mujeres envejecen a doble velocidad que los hombres a partir del climaterio, a partir de que pierden los estr¨®genos. La terapia hormonal sustitutiva en la segunda parte de la vida no sirve para todas las mujeres. Es una terapia que tienes que personalizar. Pero es un cambio radical de la perspectiva de la mujer y de la perspectiva de su salud. Los estr¨®genos determinan el metabolismo normal de la mujer, son centrales para el desarrollo cognitivo, para la funci¨®n inmunol¨®gica, para la cardiovascular, la hiperlipidemia o la atrofia vaginal.

P. ?Se pueden corregir los problemas asociados al climaterio?

R. Ahora se trata a las mujeres con estr¨®genos, simulando la funci¨®n biol¨®gica sin el componente ov¨¢rico, que hoy es irreemplazable. En la diabetes, a nadie se le ocurre sustituir la insulina y decirle al paciente que haga gimnasia y vaya al psic¨®logo. A las mujeres le dicen todo tipo de cosas porque el climaterio se considera normal, pero el envejecimiento saludable es un concepto completamente diferente y no se consigue solo con gimnasia o yendo al psic¨®logo.

En la diabetes, a nadie se le ocurre sustituir la insulina y decirle al paciente que haga gimnasia y vaya al psic¨®logo. A las mujeres le dicen todo tipo de cosas porque el climaterio se considera normal, pero el envejecimiento saludable es un concepto completamente diferente y no se consigue solo con gimnasia o yendo al psic¨®logo¡±

P. ?C¨®mo va el proyecto?

R. Tenemos ya datos de 1.000 mujeres, pero hemos secuenciado una parte porque nos quedamos sin financiaci¨®n. Estoy esperando que salgan proyectos ahora y buscando que la iniciativa privada sea capaz de financiar programas que tienen que ver con la mujer. Es posible que este proyecto lo presente en el Parlamento Europeo como una visi¨®n diferente tambi¨¦n de la ciencia. La colaboraci¨®n con Ginemed ha sido definitiva porque tienen un programa de donaci¨®n de ovocitos, de donantes de ¨®vulos que es cr¨ªtico porque ellas son perfectas desde el punto de vista de lo que yo andaba buscando: una funci¨®n ov¨¢rica normal. Tenemos una informaci¨®n cl¨ªnica que, de otra forma, no tendr¨ªamos y una seguridad de que esta tiene que ver con fertilidad. Los datos se han puesto en IMPaCT [Infraestructura de Medicina de Precisi¨®n asociada a la Ciencia y la Tecnolog¨ªa] y tenemos un Beacon [una herramienta r¨¢pida de b¨²squeda de variantes gen¨®micas], el primero en el mundo sobre genoma de la mujer con estas caracter¨ªsticas para comparar una secuencia an¨®nima con una variaci¨®n que puede estar relacionada con una enfermedad. Si tiene una repercusi¨®n cl¨ªnica o pensamos que la puede tener, entonces podemos abrirnos a un espacio de colaboraci¨®n. Para culminar por lo menos la primera fase espa?ola se precisar¨ªan entre 300.000 y 500.000 euros.

P. ?En qu¨¦ se puede utilizar el genoma m¨¦dico de la mujer?

R. Las aplicaciones inmediatas son enormes. En problemas a corto plazo de la mujer, como la endometriosis, por ejemplo, o para generar farmacogen¨®mica para fertilidad o algunos problemas relacionados con la salud de la mujer. M¨¢s adelante veremos c¨®mo se pueden aplicar a la enfermedad cardiovascular u otros. Pero para eso necesitaremos muestras de mujeres que tienen el problema y nosotros solo hemos trabajado para generar un patr¨®n. Tendremos que ver c¨®mo encajan en ese patr¨®n diferentes patolog¨ªas de la mujer. Pero quiero insistir en una cosa muy importante para m¨ª: no hablamos solo de una patolog¨ªa espec¨ªfica de la mujer, que es sumamente importante. Muchos de los problemas se relacionan con la funci¨®n de estr¨®genos y la funci¨®n ov¨¢rica de la mujer fisiol¨®gicamente normal. M¨¢s adelante, nos pueden facilitar dianas terap¨¦uticas al conocer c¨®mo el patr¨®n gen¨®mico se comporta en patolog¨ªas espec¨ªficas. Ahora estamos empezando un proyecto donde, a partir de los genomas de referencia que hemos establecido, vamos a hacer un estudio para determinar elementos que hacen predecir el riesgo desde el inicio del embarazo. Si tenemos marcadores gen¨®micos que nos comparan nuestra poblaci¨®n de referencia absolutamente normal con mujeres que ya tienen un problema de fertilidad, seguramente vamos a encontrar cosas que nos permitan incluso anticiparnos y establecer elementos accionables, que se puedan tratar.

Cuando la mujer llega al climaterio se transforma toda su fisiolog¨ªa y se trata de que envejezca como los hombres¡±

P. ?Tanta es la diferencia con el hombre?

R. Cuando la mujer llega al climaterio se transforma toda su fisiolog¨ªa y se trata de que envejezca como los hombres. Estos tienen andropausia, pero no tiene nada que ver. Su funcionamiento es completamente diferente. Los andr¨®genos son importantes para todos, tambi¨¦n para la mujer, pero no establece un ciclo de la vida como los estr¨®genos en la mujer. Nosotros envejecemos por nuestros h¨¢bitos, con nuestras historias por la vida sedentaria, igual que ellas, pero la mujer envejece, adem¨¢s, porque pierden su centralidad fisiol¨®gica. Intento crear un Metoo [el movimiento feminista] gen¨®mico, trasladar a la centralidad, al contexto general de la ciencia, que las mujeres no son como nosotros, pero con otro aspecto. Necesitan un abordaje distinto. Lo que he querido hacer con esto es poner sobre la mesa que necesitamos una referencia diferente, desde su campo, no desde el nuestro, ni siquiera desde el campo general de la ciencia, porque las mujeres son diferentes desde una visi¨®n esencialmente biol¨®gica. Debe ser una tendencia que la ciencia incluya a las mujeres en sus proyectos de forma hol¨ªstica y desde su biolog¨ªa normal, no de la forma que se ha hecho hasta ahora.

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