Revelada una posible clave para mejorar la inmunoterapia contra el c¨¢ncer: ciertos antiinflamatorios

Millones de personas le deben la vida al cient¨ªfico japon¨¦s Tasuku Honjo y al estadounidense James Allison, padres de la inmunoterapia, una de las mayores revoluciones de la historia de la medicina. Honjo descubri¨® en 1992 una prote¨ªna humana, la PD-1, que act¨²a como un freno de las defensas del organismo. Al inhibirla con un f¨¢rmaco aprobado en 2014, los gl¨®bulos blancos se liberan y atacan con mayor ferocidad a las c¨¦lulas del c¨¢ncer. Algunos tumores antes incurables han dejado de ser una sentencia de muerte, pero el enemigo todav¨ªa es poderoso. M¨¢s de la mitad de los casos de melanoma con met¨¢stasis, por ejemplo, son resistentes al f¨¢rmaco. Dos cient¨ªficos espa?oles ¡ªla malague?a Anais Elewaut, de 29 a?os, y el barcelon¨¦s Guillem Estivill, de 28¡ª han descubierto ahora, con experimentos en roedores, una v¨ªa prometedora para potenciar la milagrosa inmunoterapia: algunos antiinflamatorios, como la aspirina.

¡°Vemos que los ratones [modificados gen¨¦ticamente para desarrollar tumores similares a los humanos] que reciben inmunoterapia y antiinflamatorios viven mucho m¨¢s, en general. Tenemos incluso ratones que se curan. Sin el antiinflamatorio, son resistentes a la inmunoterapia¡±, explica Estivill por tel¨¦fono. Los dos cient¨ªficos espa?oles trabajan en el Instituto de Investigaci¨®n en Patolog¨ªa Molecular de Viena (Austria), a las ¨®rdenes de la bi¨®loga Anna Obenauf. Su estudio se ha publicado este mi¨¦rcoles en la revista Nature, referente de la mejor ciencia mundial.

Las defensas del cuerpo humano, los gl¨®bulos blancos, se forman en el interior de los huesos, pero algunos tipos viajan al timo ¡ªuna peque?a gl¨¢ndula en el pecho¡ª para madurar y convertirse en linfocitos T citot¨®xicos, capaces de destruir las c¨¦lulas infectadas por virus o bacterias. El c¨¢ncer, formado cuando las propias c¨¦lulas humanas se multiplican de manera alocada, se caracteriza por su capacidad para esquivar el sistema inmunitario, que a menudo no lo reconoce como amenaza.

El equipo de Viena ha identificado un actor crucial en la activaci¨®n de esos linfocitos T asesinos, que hasta ahora hab¨ªa pasado desapercibido: los monocitos, otro tipo de gl¨®bulos blancos formados en el tu¨¦tano de los huesos. El nuevo trabajo demuestra que los monocitos viajan por la sangre y pueden capturar fragmentos de las c¨¦lulas cancerosas, mostr¨¢ndoselos a los linfocitos T, que entonces se reactivan y atacan al tumor.

El estudio ilumina adem¨¢s la estrategia del c¨¢ncer para esconderse de las defensas. Las c¨¦lulas tumorales incrementan la producci¨®n de prostaglandina E2, una sustancia lip¨ªdica que bloquea la acci¨®n de los monocitos. Al mismo tiempo, disminuyen la fabricaci¨®n de interferones, unas prote¨ªnas que estimulan el sistema inmunitario. El grupo de Viena argumenta que los medicamentos antiinflamatorios inhibidores de la ciclooxigenasa, como la aspirina, son ¡°una estrategia prometedora¡± para aumentar la eficacia de la inmunoterapia, ya que bloquean la producci¨®n de mol¨¦culas inflamatorias, como la prostaglandina E2.

Estivill es optimista, ante los resultados previos observados en humanos. ¡°Hemos hecho un metaan¨¢lisis y hemos visto que, en los ensayos cl¨ªnicos de inmunoterapia, tienen una mejor respuesta los pacientes que han descrito que toman antiinflamatorios, no solamente la aspirina, sino cualquiera que sea inhibidor de la ciclooxigenasa, como el ibuprofeno y muchos otros que toman regularmente para mitigar el dolor¡±, se?ala.

El bi¨®logo barcelon¨¦s matiza que estos antiinflamatorios provocan beneficios a corto plazo para los pacientes de c¨¢ncer, al reducir la progresi¨®n de la enfermedad, pero con el tiempo el tumor reaparece. El grupo de Viena propone en su estudio diferentes combinaciones de inmunoterapia, antiinflamatorios a dosis adecuadas y otro tipo de f¨¢rmacos que inducen la producci¨®n de interferones. ¡°En ratones funciona. Lo hemos demostrado en melanoma y en c¨¢ncer de p¨¢ncreas, de pulm¨®n y de colon¡±, subraya Estivill, que reconoce que los tumores humanos son ¡°mucho m¨¢s heterog¨¦neos¡±, por lo que habr¨¢ que ver si la estrategia funciona igual en las personas.

La biotecn¨®loga malague?a Anais Elewaut, de padres belgas, explica que en los tumores los niveles de prostaglandina E2 est¨¢n elevad¨ªsimos. ¡°Yo creo que, para inhibir este proceso y que la inmunoterapia funcione mejor, vas a necesitar much¨ªsima aspirina y much¨ªsimo ibuprofeno, y el problema es que estos f¨¢rmacos tambi¨¦n tienen muchos efectos secundarios: problemas de est¨®mago, cardiovasculares, etc¨¦tera. As¨ª que tenemos que intentar combinar la aspirina, la inmunoterapia y probablemente otros f¨¢rmacos¡±, apunta Elewaut. ¡°Que la gente no piense que la aspirina por s¨ª sola va a curar el c¨¢ncer¡±, recalca.

La l¨ªder del laboratorio austriaco, Anna Obenauf, confirma que ¡°la aspirina es una de varias posibilidades¡±, pero existen f¨¢rmacos similares m¨¢s potentes y espec¨ªficos, como el celecoxib, usado para aliviar el dolor y la inflamaci¨®n de la artritis. ¡°Ya hay ensayos cl¨ªnicos en marcha con varios de estos medicamentos. Sospecho que mostrar¨¢n alg¨²n efecto, pero en nuestro estudio demostramos c¨®mo potenciar ese efecto con terapias combinadas adicionales¡±, argumenta Obenauf. La bi¨®loga austriaca se form¨® hace m¨¢s de una d¨¦cada en el laboratorio del farmac¨®logo espa?ol Joan Massagu¨¦, director del Instituto Sloan Kettering, un centro dedicado a la investigaci¨®n del c¨¢ncer en Nueva York (Estados Unidos).

La bi¨®loga Marisol Soengas, presidenta de la Asociaci¨®n Espa?ola de Investigaci¨®n sobre el C¨¢ncer, aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. ¡°El estudio es muy riguroso y muy completo, porque utiliza muy diversos modelos celulares y tambi¨¦n distintos modelos de animales gen¨¦ticamente modificados¡±, detalla. Soengas es la jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas, en Madrid. A su juicio, todav¨ªa hay que mantener todas las cautelas, a la espera de ver resultados de la combinaci¨®n de antiinflamatorios con las inmunoterapias m¨¢s habituales, como los denominados inhibidores de puntos de control inmunitario.