Las 24 letras cruciales en el surgimiento del autismo: GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA

Alrededor de una de cada 100 personas vive con un trastorno del espectro del autismo, una alteraci¨®n del desarrollo del cerebro caracterizada por dificultades en la interacci¨®n social y por patrones inusuales de comportamiento, como una enorme atenci¨®n por los detalles. En solo uno de cada cinco casos se detecta una mutaci¨®n gen¨¦tica relevante. Un equipo internacional de cient¨ªficos ofrece este mi¨¦rcoles una posible explicaci¨®n para el 80% restante: la p¨¦rdida de un min¨²sculo segmento de una prote¨ªna esencial en el desarrollo del cerebro. La receta de ese fragmento est¨¢ escrita en el ADN con solo 24 letras qu¨ªmicas: GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA. Los investigadores, capitaneados por el bioqu¨ªmico Ra¨²l M¨¦ndez y el biof¨ªsico Xavier Salvatella, creen que esas 24 letras podr¨ªan ser una clave para revertir el autismo.

Para entender este avance hay que retroceder al inicio de todo: el ¨®vulo fecundado por el espermatozoide. Esa solitaria c¨¦lula posee en su interior una especie de manual de instrucciones, el ADN, formado por unos 3.000 millones de letras. Cada letra es simplemente la inicial de un compuesto qu¨ªmico. La G, por ejemplo, es la guanina: C?H?N?O. Esa c¨¦lula inicial se multiplicar¨¢ hasta dar lugar a una persona de 30 billones de c¨¦lulas, que ser¨¢n muy diferentes pese a compartir un mismo ADN: una neurona del cerebro, un miocito del m¨²sculo, un melanocito de la piel.

La clave de esa diversidad es que el ADN es como un piano y en cada c¨¦lula se toca una melod¨ªa diferente. En las neuronas, la prote¨ªna CPEB4 act¨²a como directora de orquesta regulando cientos de genes cruciales en el desarrollo del cerebro. Ya en 2018, algunos de estos investigadores espa?oles descubrieron que en las personas con autismo se perd¨ªa un segmento de la prote¨ªna relacionado con esas 24 letras del ADN. Su nuevo estudio, publicado este mi¨¦rcoles en la revista Nature, revela el mecanismo que hace que esa ausencia provoque la desregulaci¨®n de 200 genes relacionados con trastornos del espectro autista.

El bioqu¨ªmico Ra¨²l M¨¦ndez, del instituto de investigaci¨®n biom¨¦dica IRB Barcelona, es un experto en la CPEB4. ¡°Es una prote¨ªna que se sintetiza y se regula en respuesta a varios tipos de estr¨¦s¡±, detall¨® el cient¨ªfico durante una rueda de prensa gestionada por la organizaci¨®n Science Media Centre Espa?a. ¡°Nuestra hip¨®tesis de trabajo, que todav¨ªa no hemos demostrado al 100%, es que durante el desarrollo embrionario se produce alg¨²n tipo de estr¨¦s que dispara este proceso de p¨¦rdida¡± de ese segmento crucial, explic¨® M¨¦ndez, nacido en Madrid hace 59 a?os. El bioqu¨ªmico apunta posibles causas, como una dieta cr¨®nica rica en grasas o una infecci¨®n por un virus.

Los marginales movimientos antivacunas vinculan el autismo a las vacunas desde 1998, cuando un m¨¦dico brit¨¢nico sin escr¨²pulos, Andrew Wakefield, public¨® un estudio fraudulento que culpaba a la triple v¨ªrica de los trastornos del espectro autista. Sus conclusiones, basadas en datos falsos, han sido refutadas innumerables veces desde entonces. Un estudio con m¨¢s de 500.000 ni?os en Dinamarca, por ejemplo, demostr¨® que el autismo es igual de frecuente en los vacunados y los no vacunados. ¡°No queremos que ning¨²n antivacunas use nuestra hip¨®tesis de trabajo para cuestionar la utilidad de las vacunas¡±, subraya M¨¦ndez en una videoconferencia con EL PA?S.

Las c¨¦lulas usan un c¨®digo para leer los 3.000 millones de letras del ADN humano. Cada tres letras son la receta para fabricar un amino¨¢cido, que son los componentes de las prote¨ªnas, que a su vez son las diminutas m¨¢quinas que llevan a cabo la mayor parte de las tareas en un ser humano. El objetivo de M¨¦ndez y Salvatella es probar, primero en ratones modificados gen¨¦ticamente para simular el autismo, si la administraci¨®n de los ocho amino¨¢cidos codificados en la secuencia GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA es capaz de revertir el trastorno.

¡°No ten¨ªamos una descripci¨®n molecular de qu¨¦ hacen los dichosos ocho amino¨¢cidos que faltan en autismo¡±, afirma Salvatella, un investigador barcelon¨¦s de 52 a?os que tambi¨¦n trabaja en el IRB Barcelona. El biof¨ªsico explica que las prote¨ªnas CPEB4 tienen tendencia a agregarse por centenares y formar ¡°gotitas l¨ªquidas¡± dentro de las neuronas. Cuando hay una estimulaci¨®n neuronal, las gotitas se rompen y liberan su contenido. Sin embargo, cuando faltan esos ocho amino¨¢cidos en un n¨²mero elevado de prote¨ªnas CPEB4, ¡°esas gotitas se convierten b¨¢sicamente en s¨®lidos¡± que no funcionan correctamente, lo que desencadena la desregulaci¨®n de los 200 genes asociados al autismo.

La nueva investigaci¨®n forma parte de las tesis doctorales de Carla Garc¨ªa Cabau y la biom¨¦dica Anna Bartomeu. ¡°Ahora hay que intentar buscar alguna forma de revertir estos efectos, consiguiendo que las gotas sean l¨ªquidas¡± como cuando la prote¨ªna CPEB4 est¨¢ completa, se?ala Garc¨ªa Cabau, nacida en Barcelona hace 30 a?os. Los autores han observado que basta a?adir los ocho amino¨¢cidos para que las gotitas recuperen su funci¨®n en experimentos con prote¨ªnas purificadas en el laboratorio, un resultado muy preliminar, pero esperanzador.

Los autores conf¨ªan en que la secuencia GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA sea la clave. ¡°En el estudio de 2018 vimos que cuando faltan estos ocho amino¨¢cidos hay autismo y la neurona no funciona correctamente, pero no sab¨ªamos por qu¨¦. Ahora hemos visto cu¨¢l es la funci¨®n de esos ocho amino¨¢cidos en esta prote¨ªna¡±, celebra M¨¦ndez, que encabez¨® el trabajo de hace seis a?os junto a Jos¨¦ Javier Lucas y Alberto Parras, del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), en Madrid. El bioqu¨ªmico es muy optimista, incluso con la posibilidad de revertir los efectos del autismo en personas adultas en el futuro. ¡°En principio habr¨ªa suficiente plasticidad neuronal. De hecho, cuando uno sufre un ictus, el resto del cerebro muchas veces se le adapta para recuperar funciones de la zona cerebral que se ha muerto. M¨¢s plasticidad que eso, imposible¡±, argumenta.

La bi¨®loga estadounidense Ana Kostic aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. ¡°Es un estudio muy relevante, porque aclara las bases moleculares de los trastornos del espectro autista e identifica posibles enfoques terap¨¦uticos¡±, opina Kostic, directora de Descubrimiento y Desarrollo de Medicamentos en el Centro Seaver de Investigaci¨®n y Tratamiento del Autismo, en Nueva York. ¡°Podemos imaginar que la manipulaci¨®n de este fragmento de 24 letras podr¨ªa conducir a una mejora en los s¨ªntomas asociados con los trastornos de espectro autista de origen desconocido, pero estas hip¨®tesis deber¨¢n validarse en modelos precl¨ªnicos [c¨¦lulas, animales de experimentaci¨®n] y luego probarse en ensayos cl¨ªnicos en humanos. Es dif¨ªcil predecir el grado de beneficio en diferentes grupos de edad, pero es posible que este enfoque pueda conducir a una mejora incluso en personas adultas con un trastorno del espectro autista¡±, se?ala Kostic.