Las 24 letras cruciales en el surgimiento del autismo: GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA

Alrededor de una de cada 100 personas vive con un trastorno del espectro del autismo, una alteraci¨®n del desarrollo del cerebro caracterizada por dificultades en la interacci¨®n social y por patrones inusuales de comportamiento, como una enorme atenci¨®n por los detalles. En solo uno de cada cinco casos se detecta una mutaci¨®n gen¨¦tica relevante. Un equipo internacional de cient¨ªficos ofrece este mi¨¦rcoles una posible explicaci¨®n para el 80% restante: la p¨¦rdida de un min¨²sculo segmento de una prote¨ªna esencial en el desarrollo del cerebro. La receta de ese fragmento est¨¢ escrita en el ADN con solo 24 letras qu¨ªmicas: GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA. Los investigadores, capitaneados por el bioqu¨ªmico Ra¨²l M¨¦ndez y el biof¨ªsico Xavier Salvatella, creen que esas 24 letras podr¨ªan ser una clave para revertir el autismo.

Para entender este avance hay que retroceder al inicio de todo: el ¨®vulo fecundado por el espermatozoide. Esa solitaria c¨¦lula posee en su interior una especie de manual de instrucciones, el ADN, formado por unos 3.000 millones de letras. Cada letra es simplemente la inicial de un compuesto qu¨ªmico. La G, por ejemplo, es la guanina: C?H?N?O. Esa c¨¦lula inicial se multiplicar¨¢ hasta dar lugar a una persona de 30 billones de c¨¦lulas, que ser¨¢n muy diferentes pese a compartir un mismo ADN: una neurona del cerebro, un miocito del m¨²sculo, un melanocito de la piel.

La clave de esa diversidad es que el ADN es como un piano y en cada c¨¦lula se toca una melod¨ªa diferente. En las neuronas, la prote¨ªna CPEB4 act¨²a como directora de orquesta regulando cientos de genes cruciales en el desarrollo del cerebro. Ya en 2018, los investigadores espa?oles descubrieron que en las personas con autismo se perd¨ªa un segmento de la prote¨ªna relacionado con esas 24 letras del ADN. Su nuevo estudio, publicado este mi¨¦rcoles en la revista Nature, revela el mecanismo que hace que esa ausencia provoque la desregulaci¨®n de 200 genes relacionados con trastornos del espectro autista.

El bioqu¨ªmico Ra¨²l M¨¦ndez, del instituto de investigaci¨®n biom¨¦dica IRB Barcelona, es un experto en la CPEB4. ¡°Es una prote¨ªna que se sintetiza y se regula en respuesta a varios tipos de estr¨¦s¡±, detall¨® el cient¨ªfico durante una rueda de prensa gestionada por la organizaci¨®n Science Media Centre Espa?a. ¡°Nuestra hip¨®tesis de trabajo, que todav¨ªa no hemos demostrado al 100%, es que durante el desarrollo embrionario se produce alg¨²n tipo de estr¨¦s que dispara este proceso de p¨¦rdida¡± de ese segmento crucial, explic¨® M¨¦ndez, nacido en Madrid hace 59 a?os. El bioqu¨ªmico apunta posibles causas, como una dieta cr¨®nica rica en grasas o una infecci¨®n por un virus.

Los marginales movimientos antivacunas vinculan el autismo a las vacunas desde 1998, cuando un m¨¦dico brit¨¢nico sin escr¨²pulos, Andrew Wakefield, public¨® un estudio fraudulento que culpaba a la triple v¨ªrica de los trastornos del espectro autista. Sus conclusiones, basadas en datos falsos, han sido refutadas innumerables veces desde entonces. Un estudio con m¨¢s de 500.000 ni?os en Dinamarca, por ejemplo, demostr¨® que el autismo es igual de frecuente en los vacunados y los no vacunados. ¡°No queremos que ning¨²n antivacunas use nuestra hip¨®tesis de trabajo para cuestionar la utilidad de las vacunas¡±, subraya M¨¦ndez en una videoconferencia con EL PA?S.

Las c¨¦lulas usan un c¨®digo para leer los 3.000 millones de letras del ADN humano. Cada tres letras son la receta para fabricar un amino¨¢cido, que son los componentes de las prote¨ªnas, que a su vez son las diminutas m¨¢quinas que llevan a cabo la mayor parte de las tareas en un ser humano. El objetivo de M¨¦ndez y Salvatella es probar, primero en ratones modificados gen¨¦ticamente para simular el autismo, si la administraci¨®n de los ocho amino¨¢cidos codificados en la secuencia GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA es capaz de revertir el trastorno.

¡°No ten¨ªamos una descripci¨®n molecular de qu¨¦ hacen los dichosos ocho amino¨¢cidos que faltan en autismo¡±, afirma Salvatella, un investigador barcelon¨¦s de 52 a?os que tambi¨¦n trabaja en el IRB Barcelona. El biof¨ªsico explica que las prote¨ªnas CPEB4 tienen tendencia a agregarse por centenares y formar ¡°gotitas l¨ªquidas¡± dentro de las neuronas. Cuando hay una estimulaci¨®n neuronal, las gotitas se rompen y liberan su contenido. Sin embargo, cuando faltan esos ocho amino¨¢cidos en un n¨²mero elevado de prote¨ªnas CPEB4, ¡°esas gotitas se convierten b¨¢sicamente en s¨®lidos¡± que no funcionan correctamente, lo que desencadena la desregulaci¨®n de los 200 genes asociados al autismo.

La nueva investigaci¨®n forma parte de las tesis doctorales de Carla Garc¨ªa Cabau y la biom¨¦dica Anna Bartomeu. ¡°Ahora hay que intentar buscar alguna forma de revertir estos efectos, consiguiendo que las gotas sean l¨ªquidas¡± como cuando la prote¨ªna CPEB4 est¨¢ completa, se?ala Garc¨ªa Cabau, nacida en Barcelona hace 30 a?os. Los autores han observado que basta a?adir los ocho amino¨¢cidos para que las gotitas recuperen su funci¨®n en experimentos con prote¨ªnas purificadas en el laboratorio, un resultado muy preliminar, pero esperanzador.

Los autores conf¨ªan en que la secuencia GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA sea la clave. ¡°En el estudio de 2018 vimos que cuando faltan estos ocho amino¨¢cidos hay autismo y la neurona no funciona correctamente, pero no sab¨ªamos por qu¨¦. Ahora hemos visto cu¨¢l es la funci¨®n de esos ocho amino¨¢cidos en esta prote¨ªna¡±, celebra M¨¦ndez. El bioqu¨ªmico es muy optimista, incluso con la posibilidad de revertir los efectos del autismo en personas adultas en el futuro. ¡°En principio habr¨ªa suficiente plasticidad neuronal. De hecho, cuando uno sufre un ictus, el resto del cerebro muchas veces se le adapta para recuperar funciones de la zona cerebral que se ha muerto. M¨¢s plasticidad que eso, imposible¡±, argumenta.

La bi¨®loga estadounidense Ana Kostic aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. ¡°Es un estudio muy relevante, porque aclara las bases moleculares de los trastornos del espectro autista e identifica posibles enfoques terap¨¦uticos¡±, opina Kostic, directora de Descubrimiento y Desarrollo de Medicamentos en el Centro Seaver de Investigaci¨®n y Tratamiento del Autismo, en Nueva York. ¡°Podemos imaginar que la manipulaci¨®n de este fragmento de 24 letras podr¨ªa conducir a una mejora en los s¨ªntomas asociados con los trastornos de espectro autista de origen desconocido, pero estas hip¨®tesis deber¨¢n validarse en modelos precl¨ªnicos [c¨¦lulas, animales de experimentaci¨®n] y luego probarse en ensayos cl¨ªnicos en humanos. Es dif¨ªcil predecir el grado de beneficio en diferentes grupos de edad, pero es posible que este enfoque pueda conducir a una mejora incluso en personas adultas con un trastorno del espectro autista¡±, se?ala Kostic.